不同麻醉方法對(duì)胃癌手術(shù)患者細(xì)胞免疫功能影響的Meta分析

李 超，張曉棟，劉淑芳，田首元

2018年2月，國(guó)家癌癥中心發(fā)布了最新一期的全國(guó)癌癥統(tǒng)一數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)腫瘤的發(fā)病率為278.07/10萬(wàn)，其中胃癌的發(fā)病率僅次肺癌位于第二位；病死率居于肺癌與肝癌之后位于第三位［1］。目前胃癌的治療方法主要以手術(shù)治療聯(lián)合放化療為主。在手術(shù)麻醉中，胃癌手術(shù)的麻醉標(biāo)準(zhǔn)尚未建立，選擇連續(xù)硬膜外麻醉（CEA）、全麻（全身麻醉，GA）或全身麻醉聯(lián)合連續(xù)硬膜外麻醉（GCEA）取決于麻醉醫(yī)師的個(gè)人偏好或所在醫(yī)院的綜合條件。一般來(lái)說(shuō)，只要麻醉效果可以保證手術(shù)的完成，不顯著影響外科手術(shù)，不同的麻醉方法都是可以接受的。然而，外科手術(shù)是一種強(qiáng)烈的壓力源，可能導(dǎo)致患者的內(nèi)環(huán)境紊亂、代謝失衡、免疫系統(tǒng)損傷等［2］；此外，惡性腫瘤中免疫系統(tǒng)功能紊亂也很常見(jiàn)。重大手術(shù)引起的應(yīng)激反應(yīng)可能會(huì)嚴(yán)重影響身體的免疫功能以及增加術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)增加腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)［3］，影響患者的預(yù)后。因此找到一種對(duì)人體影響最小的麻醉方法是必要且急迫的。為此，筆者擬通過(guò)薈萃分析，評(píng)價(jià)不同麻醉方法對(duì)胃癌手術(shù)患者免疫功能的影響，以便為胃癌患者麻醉方法的選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)（CBM）、Pubmed、Embase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間范圍為建庫(kù)到2018-11-30。并輔以手工檢索相關(guān)核心期刊及會(huì)議論文等，追索納入研究的參考文獻(xiàn)，輔以灰色文獻(xiàn)檢索，即與該領(lǐng)域?qū)＜乙约巴ㄓ嵶髡呗?lián)系獲得上述檢索未能獲取的重要信息。檢索采用主題詞加自由詞相結(jié)合的方法，檢索策略經(jīng)過(guò)多次預(yù)檢索后確定。英文檢索策略為：（stomach neoplasm OR stomach cancer OR stomach carcinoma OR gastriccarcinoma OR gastric neoplasm OR gastric cancer）AND （AnesthesiaOR EpiduralOR continuous epidural anesthesia OR general anesthesia）AND（Immunity，Active OR Immunity Cellular OR Immunity Humoral Immunogenicity OR Immunity）；中文檢索策略為：（胃癌或胃腫瘤或胃占位）與（麻醉或全身麻醉或全麻或硬膜外麻醉或硬脊膜外麻醉）與（免疫或細(xì)胞免疫或體液免疫）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）文獻(xiàn)類(lèi)型。公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）或隊(duì)列研究的中英文文獻(xiàn)。（2）研究對(duì)象。納入：①經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的行手術(shù)治療的胃癌患者；②患者的ASAⅠ級(jí)-Ⅱ級(jí)；③年齡≥18歲；④既往無(wú)相關(guān)自身免疫疾病及使用激素治療；⑤患者一般情況尚可，心電圖無(wú)明顯異常、血常規(guī)、肝功能、腎功能基本正常；⑥未合并其他系統(tǒng)的惡性腫瘤；⑦既往為未放化療或距上一次化療＞3個(gè)月；⑧無(wú)明顯感染及炎癥。排除：①肝腎功能?chē)?yán)重受損者；②合并嚴(yán)重呼吸、心血管、自身相關(guān)免疫等疾??；③患有嚴(yán)重的精神障礙；④患有其他惡性腫瘤并接受多次放化療；⑤孕婦及哺乳期婦女；⑥合并全身及部分感染。（3）暴露因素。試驗(yàn)組為硬膜外復(fù)合全麻；對(duì)照組為全麻。（4）結(jié)局指標(biāo)。麻醉時(shí)長(zhǎng)、圍術(shù)期免疫功能白細(xì)胞介素（IL）-6、T淋巴細(xì)胞亞群 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及天然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）的變化。

排除文獻(xiàn)：（1）單組樣本量少于10或結(jié)局指標(biāo)報(bào)道不清的文獻(xiàn)；（2）術(shù)后兩組鎮(zhèn)痛方式不同或者麻醉方法不同的實(shí)驗(yàn)；（3）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（4）病例報(bào)道、綜述、評(píng)論；（5）非中英文文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)和質(zhì)量評(píng)價(jià)，如果有分歧，則經(jīng)討論后由第三者決定。提取的數(shù)據(jù)包括研究對(duì)象的基本特征、入組人數(shù)、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、文獻(xiàn)質(zhì)量信息。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)Cochrane風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具制作偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖和偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖進(jìn)行評(píng)價(jià)。一共有7個(gè)評(píng)估條目，具體包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、對(duì)研究者和受試者施盲、研究結(jié)局的盲法評(píng)價(jià)、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果及其他來(lái)源的偏倚。每一個(gè)條目的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為3種：每個(gè)條目依據(jù)納入研究具體情況采用“低風(fēng)險(xiǎn)（Low Risk）”“高風(fēng)險(xiǎn)（High Risk）”“不清楚（Unclear Risk）”。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類(lèi)變量使用比值比（OR）作為療效指標(biāo)分析的統(tǒng)計(jì)量，連續(xù)性變量使用加權(quán)均數(shù)差（WMD）與標(biāo)準(zhǔn)差（SMD），并給出 95%可信區(qū)間（CI）。 采用卡方檢驗(yàn)，同時(shí)結(jié)合I2數(shù)值判斷是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行檢驗(yàn)，若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，I2＜50%），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行療效合并分析，若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≤0.05，I2≥50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行療效合并分析，同時(shí)謹(jǐn)慎解釋分析結(jié)果。由于其他原因造成數(shù)據(jù)無(wú)法進(jìn)行合并分析時(shí)則應(yīng)采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)情況根據(jù)檢索條件，共檢出1020篇相關(guān)文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)859篇，英文文獻(xiàn)161篇，經(jīng)過(guò)剔重排除文獻(xiàn)222篇，閱讀題目和摘要后排除798篇，閱讀全文后排除32篇，必要時(shí)打電話(huà)或發(fā)郵件咨詢(xún)作者后，最終共有13篇文獻(xiàn)入選［4-16］，總計(jì)652例患者進(jìn)入研究，其中試驗(yàn)組327例，對(duì)照組325例。

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)共納入13項(xiàng)研究均報(bào)道了兩組的基本信息（見(jiàn)表1）。所納入的13項(xiàng)研究［4-16］均提及隨機(jī)分配，但未詳細(xì)說(shuō)明采用何種方法，所有研究均未報(bào)道是否存在分配隱藏、采用盲法；所有研究均未報(bào)道是否存在退出和失訪(fǎng)情況；所有研究均不清楚是否有選擇性報(bào)道以及其他偏倚；所有研究均提及患者年齡、性別等基線(xiàn)資料具有可比性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)估。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 兩種方案的術(shù)后24 h CD3+水平 共納入研究 11 項(xiàng)［4，6-9，11-16］，各項(xiàng)研究之間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大（I2=80%，P＜0.00001），根據(jù)不同麻醉方法進(jìn)行亞組分析后，全憑靜脈麻醉（I2=91%，P＜0.0001）異質(zhì)性較大，根據(jù)術(shù)后鎮(zhèn)痛方法不同，再次進(jìn)行亞組分析后異質(zhì)性依然較大，可能與其中一項(xiàng)研究［7］測(cè)量結(jié)果與其他研究相差較大有關(guān)，結(jié)果顯示兩組差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=0.45，95%CI［-0.52，1.43］，P=0.36），說(shuō)明全憑靜脈全麻組與硬膜外聯(lián)合全麻組相比對(duì)患者CD4+的影響不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；靜脈麻醉復(fù)合吸入七氟烷（I2=86%，P=0.09），異質(zhì)性較大可能與其中一項(xiàng)研究［6］測(cè)量指標(biāo)方法不同有關(guān)，結(jié)果顯示兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=1.54，95%CI［0.94，2.14］，P＜0.05）， 說(shuō)明靜脈復(fù)合七氟烷全麻組與硬膜外聯(lián)合全麻組相比，對(duì)患者CD3+的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；靜脈麻醉復(fù)合吸入異氟烷（I2=0%，P=0.5）結(jié)果顯示，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=0.63，95%CI［0.19，1.07］，P＜0.05），說(shuō)明硬膜外聯(lián)合全麻組與靜脈復(fù)合異氟烷全麻組相比，對(duì)患者CD3+的影響更小；靜脈麻醉復(fù)合吸入安氟烷性（I2=0%，P=0.85）結(jié)果顯示，兩組差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=0.41，95%CI［-0.02，0.84］，P=0.06），說(shuō) 明靜脈復(fù)合安氟烷全麻組與硬膜外聯(lián)合全麻組相比，對(duì)患者CD3+的影響不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；匯總分析后異質(zhì)性較大采用隨機(jī)效益模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （SMD=0.70，95%CI［0.29，1.11］，P＜0.05），說(shuō)明與全麻相比，聯(lián)合組對(duì)患者術(shù)后24 h CD3+影響更小。

表1 納入Meta分析的13項(xiàng)研究基本特征

續(xù)表1

2.3.2 兩種方案的術(shù)后24 h CD4+水平 共納入研究 11 項(xiàng)［4，6-9，11-16］，各項(xiàng)研究之間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大（I2=90%，P＜0.00001），根據(jù)不同麻醉方法進(jìn)行亞組分析后，全憑靜脈麻醉（I2=95%，P＜0.0001）異質(zhì)性較大，可能與其中一項(xiàng)研究［7］測(cè)量結(jié)果與其他研究相差較大有關(guān)，結(jié)果顯示兩組差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=0.31，95%CI［-1.10，1.72］，P=0.67），說(shuō)明 全憑靜脈全麻組與硬膜外聯(lián)合全麻組相比對(duì)患者CD4+的影響不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；靜脈麻醉復(fù)合吸入七氟烷（I2=96%，P＜0.0001），異質(zhì)性較大可能與其中一項(xiàng)研究［6］測(cè)量指標(biāo)方法不同有關(guān)，結(jié)果顯示，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （SMD=1.73，95%CI［-0.15，3.61］，P＜0.05），說(shuō)明靜脈復(fù)合七氟烷全麻組與硬膜外聯(lián)合全麻組相比對(duì)患者CD4+的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；靜脈麻醉復(fù)合吸入異氟烷（I2=0%，P=0.51）結(jié)果顯示，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=0.59，95%CI［0.15，1.03］，P＜0.05），說(shuō)明硬膜外聯(lián)合全麻組與靜脈復(fù)合異氟烷全麻組相比對(duì)患者CD4+的影響更??；靜脈麻醉復(fù)合吸入安氟烷性（I2=0%，P=0.97）結(jié)果顯示兩組差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=0.26，95%CI［-0.17，0.84］，P=0.69），說(shuō)明靜脈復(fù)合安氟烷全麻組與硬膜外聯(lián)合全麻組相比對(duì)患者CD4+的影響差異不明顯；匯總分析后異質(zhì)性較大采用隨機(jī)效益模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=0.64，95%CI［0.03，1.24］，P＜0.05），說(shuō)明與全麻相比，聯(lián)合組對(duì)患者CD4+影響更小。

2.3.3 兩種方案的術(shù)后24 h CD4+/CD8+水平 共納入研究 10 項(xiàng)［4，6，8，9，11-16］，各項(xiàng)研究之間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大（I2=68%，P=0.001），根據(jù)不同麻醉方法進(jìn)行亞組分析后，全憑靜脈麻醉（I2=83%，P=0.01）異質(zhì)性較大，可能與納入研究較少有關(guān)，結(jié)果顯示兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （MD=0.27，95%CI［0.12，0.43］，P＜0.05），說(shuō)明硬膜外聯(lián)合全麻組與全憑靜脈全麻組相比，對(duì)患者CD4+/CD8+的影響更?。混o脈麻醉復(fù)合吸入七氟烷（I2=0%，P=0.80），結(jié)果顯示兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=0.12，95%CI［0.11，0.13］，P＜0.05），說(shuō)明硬膜外聯(lián)合全麻組與靜脈復(fù)合七氟烷全麻組相比，對(duì)患者CD4+/CD8+的影響更??；靜脈麻醉復(fù)合吸入異氟烷（I2=0%，P=0.91）結(jié)果顯示，兩組差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （MD=0.10，95%CI［-0.02，0.22］，P=0.10），說(shuō)明硬膜外聯(lián)合全麻組與靜脈復(fù)合異氟烷全麻組相比，對(duì)患者CD4+/CD8+的影響不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；靜脈麻醉復(fù)合吸入安氟烷性 （I2=53%，P=0.12）結(jié)果顯示，兩組差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=0.16，95%CI［0.03，0.31］，P=0.11），說(shuō)明靜脈復(fù)合安氟烷全麻組與硬膜外聯(lián)合全麻組相比對(duì)患者CD4+/CD8+的影響差異不明顯；匯總分析后異質(zhì)性較大采用隨機(jī)效益模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=0.17，95%CI［0.11，0.24］，P＜0.05）說(shuō)明與全麻相比，聯(lián)合組對(duì)患者CD4+/CD8+影響更小。

2.3.4 兩種方案的術(shù)后24 h IL-6水平 共納入研究 6 項(xiàng)［6，8-10，13，16］，研究之間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較?。↖2=19%，P=0.29），選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-0.63，95%CI ［-0.86，-0.41］，P＜0.05）， 說(shuō)明與單純?nèi)榻M相比，聯(lián)合組對(duì)患者IL-6水平的影響較小。

2.3.5 兩種方案的術(shù)后24 h NK細(xì)胞水平 共納入研究 3 項(xiàng)［8，9，15］，研究之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=1.00），選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=1.44，95%CI［-0.03，2.91］，P=0.06），說(shuō)明全麻組與聯(lián)合組對(duì)患者NK水平的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3.6 兩種方案術(shù)后2 h、72 h時(shí)評(píng)價(jià)患者IL-6、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK 細(xì)胞水平 13項(xiàng)研究分別報(bào)道相關(guān)節(jié)段的免疫水平，進(jìn)行Meta分析，結(jié)果見(jiàn)表2。

3 討論

目前胃癌的治療方法以手術(shù)聯(lián)合放化療為主，常見(jiàn)的麻醉方法為全身麻醉。研究證明，免疫系統(tǒng)對(duì)患者的術(shù)后康復(fù)、腫瘤的綜合治療等具有重要意義，而手術(shù)及麻醉可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能紊亂［17］。在免疫系統(tǒng)中，T淋巴細(xì)胞起免疫介導(dǎo)和調(diào)節(jié)作用，在T細(xì)胞亞群中，CD3+代表細(xì)胞免疫的總體水平［18］，CD3+分子表達(dá)于 T 細(xì)胞的所有表面，可以幫助抗原T細(xì)胞上的受體識(shí)別抗原以及呈遞抗原［18］。CD4+分子有助于B細(xì)胞分化產(chǎn)生的細(xì)胞抗體，并可以介導(dǎo)炎癥反應(yīng)［19］。CD8+細(xì)胞是一種有助于免疫抑制的分子，也可抑制T細(xì)胞增殖［20］。CD4+/CD8+比率的變化表明免疫系統(tǒng)功能變化，如果顯著下降通常意味著嚴(yán)重的疾病和不利的預(yù)后［21］。NK細(xì)胞可以抑制腫瘤的形成、生長(zhǎng)、擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移，并可以對(duì)抗病毒感染［22］。NK細(xì)胞減少可導(dǎo)致微小腫瘤在存活期間形成轉(zhuǎn)移［23］。免疫系統(tǒng)的完整性對(duì)患者的術(shù)后恢復(fù)至關(guān)重要，并可降低敗血癥，ARDS和膿血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前，大多數(shù)麻醉醫(yī)師尚沒(méi)有意識(shí)到麻醉和手術(shù)可以抑制免疫系統(tǒng)，全身麻醉只能抑制大腦皮質(zhì)的邊緣系統(tǒng)及皮質(zhì)下丘腦投射系統(tǒng)，不能有效阻止創(chuàng)傷從手術(shù)區(qū)域到中央的傳遞。另外，在全身麻醉中使用大劑量的麻醉劑，以及吸入高濃度的氧氣會(huì)削弱機(jī)體的免疫功能［24］，連續(xù)硬膜外麻醉聯(lián)合全麻可以減少麻醉劑用量，加速麻醉恢復(fù)。

表2 術(shù)后2 h、72 h評(píng)價(jià)患者IL-6、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞水平的Meta分析結(jié)果

該研究共納入研究13項(xiàng)，兩種麻醉方法對(duì)患者 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IL-6 水平的影響均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義但異質(zhì)性較大，結(jié)果缺乏可靠性。該研究的局限性：（1）納入研究方法學(xué)質(zhì)量總體較差。（2）所納入研究的樣本量較小且納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，研究對(duì)象均為中國(guó)人。（3）干預(yù)措施的選擇。不同研究采用的全麻方法、麻醉藥物、藥物的劑量、麻醉時(shí)長(zhǎng)、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、術(shù)后鎮(zhèn)痛方式、胃癌的分期、是否合并其他疾病、年齡等都會(huì)影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果從而影響本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性。（4）由于該研究納入文獻(xiàn)數(shù)量有限，試驗(yàn)設(shè)計(jì)不規(guī)范，降低了系統(tǒng)評(píng)價(jià)的推薦等級(jí)和證據(jù)強(qiáng)度。（5）可能有發(fā)表偏倚存在，應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)灰色文獻(xiàn)的檢索。筆者從目前的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中提取有效數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)不同麻醉方法對(duì)胃癌手術(shù)患者免疫功能的影響，得出連續(xù)硬膜外麻醉聯(lián)合全身麻醉相對(duì)于單純?nèi)閷?duì)患者免疫功能影響更小，術(shù)后患者免疫功能恢復(fù)更快的結(jié)論，但鑒于該系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性，其療效以及安全性仍需要嚴(yán)格的、大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。