兒童系統性紅斑狼瘡合并血栓性血小板減少性紫癜1例

趙真真，汪海新，陳素芳

血栓性血小板減少性紫癜 （thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）的典型臨床表現包括血小板減少、微血管病性溶血性貧血、發熱、神經精神異常和腎損害，與系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）部分臨床表現有相似之處。重型SLE合并TTP患者如果診斷、治療不及時，病死率很高［1］。2018年5月筆者所在醫院收治1例SLE合并TTP的兒童，經積極救治成功后出院。現結合相關文獻將救治體會總結如下。

1 病例資料

患者，女，12歲。半月前摔倒后左髖、左膝皮膚出現瘀斑，后自覺乏力。1周前開始間斷發熱，體溫最高38.6℃，不伴寒戰、盜汗，無血尿、黑便，在診所輸液治療無效。2018-05-28上午在當地醫院化驗血分析：WBC 3.72×109/L，RBC 1.93×1012/L，HGB 61 g/L，PLT 23×109/L，發現貧血并重度血小板減少，下午來筆者所在醫院血液科住院。

患者既往無特殊病史，尚未月經初潮。入院查體：體溫39.2℃，脈搏 92次/min，呼吸 20次/min，血壓100/60 mmHg，體重55 kg。精神萎靡，貧血貌，雙側顴部見對稱性暗紅色圓形紅斑，左髖、左膝及雙下肢皮膚散在瘀斑，余無明顯陽性體征。入院后抽取血標本送檢細菌培養，急查腎功能尿素氮5.4 mmol/L、肌酐70 μmol/L正常，血凝系列正常，直接抗人球蛋白試驗（Coombs試驗）陰性；當晚行骨髓穿刺術，送檢骨髓及外周血涂片、骨髓流式細胞免疫分型。治療上給予頭孢替安靜脈滴注并退熱對癥治療。2018-05-29檢查胸片、腹部彩超未見異常，化驗肝功能直接膽紅素9.4 μmol/L稍高，傳染病HBV、HCV、HIV 均陰性，但血常規：WBC 1.98×109/L，RBC 1.66×1012/L，HGB 55 g/L，PLT 12×109g/L， 三系細胞進一步減少；網織紅細胞0.173增高；尿分析：蛋白（弱陽性）提示腎損害；補體C3 0.24 g/L、C4 0.03 g/L均明顯降低；紅細胞沉降率（ESR）68 mm/h增快，乳酸脫氫酶（LDH）743 U/L增高；降鈣素原0.160 ng/ml輕度增高；抗核抗體ANA陽性。考慮系統性紅斑狼瘡可能性大，給予甲潑尼龍琥珀酸鈉 （甲強龍）500 mg靜脈滴注沖擊治療。2018-05-30骨髓結果回報：骨髓增生活躍，各階段粒細胞、淋巴細胞形態未見明顯異常，可見淚滴樣紅細胞，全片見巨核細胞23個，血小板散在可見。骨髓細胞流式檢測：未檢測到急性白血病相關異常免疫表型。外周血涂片：存在紅細胞碎片，破碎紅細胞占2.3%。進一步化驗抗核抗體譜：抗dsDNA抗體 （±），抗Sm抗體（+++），抗 nRNP/Sm 抗體（+++）；顯微鏡下查找到典型狼瘡細胞；ELISA法檢驗抗心磷脂抗體ACA陽性；24小時尿蛋白定量0.581 g增高表明腎損害。由于患者有顴部急性狼瘡皮膚表現，狼瘡特異性血清學抗體陽性，輔助檢查提供了微血管病性溶血性貧血及腎損害的證據，結合發熱、重度血小板減少，最終確定診斷為：系統性紅斑狼瘡合并血栓性血小板減少性紫癜。

2 救治過程及隨訪

2018-05-29給予甲強龍500 mg靜脈滴注沖擊治療后患者發熱得到控制，但2018-05-30復查血常規：WBC 2.79×109/L，RBC 1.75×1012/L，HGB 58 g/L，PLT 8×109/L，血細胞繼續降低；LDH 899 U/L 繼續增高，血培養無致病菌生長。由于單獨使用糖皮質激素沖擊后病情仍在惡化，經過血液科、風濕科、腎內科、檢驗科共同討論，認為SLE合并TTP病情危重，決定使用血漿置換聯合大劑量激素、免疫球蛋白沖擊治療。經過右側股靜脈置管后2018-05-30給予第1次血漿置換治療，置換血漿3000 ml，繼續給予甲強龍500 mg靜脈滴注沖擊，并輸注洗滌紅細胞 2 U。2018-05-31復查 PLT 47×109/L，血小板明顯回升，又給予第2次血漿置換治療，置換血漿2100 ml，輸注洗滌紅細胞2 U。2018-06-01化驗血常規：WBC 5.12×109/L，RBC 2.92×1012/L，HGB 93 g/L，PLT 104×109/L，白細胞和血小板均恢復正常，貧血明顯糾正，肝功能直接膽紅素3.3 μmol/L恢復正常，LDH 317 U/L顯著回落。患者體溫正常，乏力癥狀消失，精神狀態良好。在使用2次血漿置換、3次甲強龍沖擊后從2018-06-01開始連用大劑量免疫球蛋白沖擊3 d；停用頭孢替安，同時激素減量應用。其間復查肝腎功能、血凝系列正常。主要實驗室結果及治療措施詳見表1。

經上述緊急治療，患者體溫持續正常，精神狀態良好，2018-06-04復查血常規顯示PLT 223×109/L，外周血涂片未見紅細胞碎片，唯有肝功能谷丙轉氨酶55 U/L稍微增高，腎功能尿素氮5.84 mmol/L、肌酐52 μmol/L正常，尿常規見蛋白弱陽性，TTP已經治愈。將激素改為口服甲潑尼龍片，并加用嗎替麥考酚酯分散片 （賽可平）和羥氯喹片繼續治療SLE。患者于2018-06-13出院，院外繼續口服藥物治療，囑定期門診復查并指導激素減量。

患者出院后病情穩定，未再發熱，皮膚瘀斑減輕消失，甲潑尼龍片緩慢減量，繼續口服賽可平、羥氯喹，服用鈣劑和維生素D防治骨質疏松。多次復查血常規、肝腎功能、紅細胞沉降率、LDH正常，尿常規見蛋白轉為弱陽性。隨訪至今，未見疾病復發。

3 討論

系統性紅斑狼瘡（SLE）是累及多系統的自身免疫性疾病，好發于15～45歲女性。血栓性血小板減少性紫癜（TTP）以嚴重的血小板減少、微血管病性溶血性貧血、神經精神異常、腎損害和發熱為典型的五聯征，雖不常見，但易危及生命。SLE和TTP同時發病極為少見，近幾年的零星報道也多以成人發病為主［1-5］。該例患者為12歲兒童，病情急驟，需要及時確診，避免誤診和漏診，才能實現最有效的救治。

一般認為在SLE的群體中合并發生TTP的比例約為1%～4%［6］，但在無既往病史的初發兒童患者中同時診斷出SLE與TTP則具有挑戰性，因為二者都具有經典五聯征中的部分特征，在診斷上的困難會延誤有效治療手段的使用，所以臨床上必須充分檢查，仔細鑒別，防止誤診和漏診。該病例起病后迅速進展到血液學三系細胞減少，要考慮再生障礙性貧血、急性白血病等血液系統常見疾病，而骨髓細胞學涂片及流式免疫分型的結果排除了上述可能。入院查體發現的對稱性顴部紅斑，輔助檢查得到的蛋白尿、補體C3和C4減低、血清學抗核抗體、抗Sm抗體、抗nRNP/Sm抗體強陽性，特別是顯微鏡下發現了典型的狼瘡細胞，符合美國風濕病學會（ACR）2009年分類標準，以及系統性狼瘡國際協作組（SLICC）2012 年分類標準［7］，從而 SLE 可以確診。患者有發熱癥狀，經過外周血涂片、血尿常規檢查證實存在微血管病性溶血性貧血、血小板減少、腎損害，雖然神經精神癥狀不典型，但達到了TTP的臨床診斷標準，可以確診TTP，因為完全符合經典的五聯征只見于大約5%的TTP病例中［8］。有文獻報道檢測血管性血友病因子裂解蛋白酶ADAMTS13活性重度減低（＜10%正常水平）和存在ADAMTS13抑制物能進一步證實 TTP的診斷［5］，但這項檢測不是必需的，TTP的初步診斷仍建立在微血管病性溶血性貧血和不明原因血小板減少的基礎上［8］。目前 TTP 并不包含在 SLE 的分類標準中［7］，因此該例患者應判定為SLE和TTP同時發病，不能只診斷SLE而將TTP漏診，因為TTP的診斷決定著治療手段的變化。

表1 實驗室部分檢查結果及主要治療措施

TTP是醫療急癥，確診后的主流治療措施是血漿置換，已經使其死亡率從大約90%降到10%以下［9］，更早期的文獻顯示SLE合并TTP的病例死亡率曾達到34.1%［10］，延誤進行血漿置換將導致死亡率的增加［8］，而且在兒童SLE合并TTP的患者中也有應用血漿置換治療成功的先例［11］。對于SLE合并TTP，推薦血漿置換、糖皮質激素沖擊和細胞毒藥物應用的聯合方案［12］，此外靜脈用免疫球蛋白、紅細胞輸注也是常見的治療措施。該病例抗心磷脂抗體ACA陽性增加了SLE疾病風險［13］，按照SLE診療方案單獨應用甲強龍沖擊1 d無效，確診SLE合并TTP之后變更為血漿置換、甲強龍沖擊、免疫球蛋白沖擊的聯合治療方案，僅2次血漿置換后血小板即恢復正常，1周后TTP治愈，但SLE的治療往往需要使用賽可平等細胞毒藥物更長時間。Jiang等［12］研究了1999至2011年國內外文獻報道的SLE合并TTP的病例105例，總體死亡率為12.4%，而合并感染患者的死亡率則達到27.3%。本病例不存在嚴重感染的證據，這增加了血漿置換和大劑量激素沖擊治療的安全性。

通過該例的成功救治，體會如下：該病例雖然極為罕見，但兒童也可以發生SLE合并TTP的急癥；快速檢驗外周血涂片，觀察有無紅細胞碎片是確定微血管病性溶血性貧血，進而診斷TTP的有效手段；SLE患者同時存在微血管病性溶血性貧血和不明原因的血小板減少時必須考慮到合并TTP；對于SLE合并TTP的患者需要使用針對這兩種疾病的治療手段，特別是盡早開始足量血漿置換。