慢性阻塞性肺疾病合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與脂聯素、8-異前列腺素F2α的關系*

符沙沙，歐宗興，陳宗存，陳小莊

（1.海南省人民醫院 老年病科，海南 海口 570311；2.中南大學湘雅醫學院附屬海口醫院 呼吸內科，海南 海口 570208；3.海南醫學院附屬第二醫院內分泌科，海南 海口 570311）

我國40 歲以上人群中慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）患病率約為9.3%[1]。COPD 患者中約11%合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS）[2]，中重度COPD 患者中達65.9%[3]。COPD合并OSAHS 簡稱重疊綜合征（overlap syndrome,OS），兩者共存死亡風險增加[4]。目前對OS的認識尚有爭議。近期報道OS 發病可能涉及炎癥和氧化應激[5]。脂聯素是COPD 新的炎癥標志物[6]。8-異前列腺素F2α是氧化應激較好的標志物。本研究探討OS 與血清脂聯素及8-異前列腺素F2α之間的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2011年1月—2017年6月海南省人民醫院呼吸內科、老年病科病房住院的穩定期COPD 患者 80 例，OS 患者40 例。COPD 組：男性57 例，女性23 例；平均年齡（64.94±8.23）歲。OS 組：男性29 例，女性11 例；平均年齡（66.93±8.22）歲。所有入選對象均行肺功能檢查及多導睡眠圖（Polysomnogram,PSG）監測。COPD、OSAHS 診斷標準：①COPD[7]，存在慢性咳嗽、咳痰，進行性加重呼吸困難及有COPD 危險因素接觸史，使用支氣管擴張劑后FEV1%＜70%；②OSAHS[8]，白天嗜睡，夜間睡眠呼吸不規則和打鼾，每小時呼吸暫停+低通氣≥5 次，或者每7 h 呼吸暫停+低通氣次數＞30 次。納入標準：①年齡18 ～90 歲；②符合COPD 或OS 診斷標準者。排除標準：①精神病或其他原因不能配合檢查者；②患有急性感染、嚴重高血壓、高脂血癥、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腫瘤、心功能3 級以上者；③嚴重肝腎功能受損者；④患有血液系統、風濕免疫系統、其他內分泌系統疾病者；⑤近1 個月使用糖皮質激素、非甾體抗炎藥物及免疫抑制劑者；⑥正服用巴比妥等抑制睡眠及呼吸中樞藥物者；⑦COPD 急性加重期、合并其他呼吸系統疾病如支氣管擴張、哮喘、肺炎者。研究經本院醫學倫理委員會批準，患者知情并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

收集患者年齡、性別、體重指數（BMI）、血壓、吸煙等基本資料。所有患者于清晨空腹抽取肘靜脈血2 ml，3 000 r/min 室溫離心20 min，EP 管收集離心所得血清，置于-80℃超低溫冰箱保存待測。人脂聯素試劑盒購自美國R＆D 公司，8-異前列腺素F2α試劑盒購自上海索萊寶生物科技有限公司。采用ELISA 檢測，酶標儀購自美國BIO-RAD 公司，由專人嚴格按試劑盒說明書操作。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 22.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗，采用多重線性回歸分別分析OS 與脂聯素、8-異前列腺素F2α的相關性，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般情況比較

兩組患者性別、年齡、吸煙情況、血壓、血糖、血脂比較差異無統計學意義（P＞0.05）。OS 組患者BMI 高于COPD 組（P＜0.05），FEV1%低于COPD 組（P＜0.05）。OS 組患者脂聯素低于COPD 組（P＜0.05），8-異前列腺素F2α高于COPD 組（P＜0.05）。見表1。

2.2 脂聯素與OS 的相關性

采用多重線性回歸分析，調整BMI、FEV1%后，相對單純COPD，OS 和血清脂聯素有負向影響（P＜0.05）。調整年齡、性別、BMI、FEV1%、吸煙、血糖、血脂、血壓后，OS 和血清脂聯素有負向影響（P＜0.05）。見表2。

2.3 8-異前列腺素F2α 與OS 的相關性

采用多重線性回歸分析，調整BMI、FEV1%后，相對單純COPD，OS 與8-異前列腺素F2α有正向影響（P＜0.05）。調整年齡、性別、BMI、FEV1%、吸煙、血糖、血脂、血壓后，OS 和8-異前列腺素F2α有正向影響（P＜0.05）。見表3。

表1 兩組患者一般情況比較

表2 脂聯素與OS 聯系的多重線性回歸分析

表3 8-異前列腺素F2α 與OS 聯系的多重線性回歸分析

3 討論

OS 是指COPD 和OSAHS 同時存在的一種臨床癥候群。在COPD 患者中OSAS 的發病率高于普通人群，OS 患者的病死率明顯高于單純COPD 患者[4]。

本研究表明，OS 組較單純COPD 組患者具有更高的BMI 和更低的FEV1%，提示OS 組患者肥胖更明顯、肺功能更差。KIM 等[9]研究表明，體重每增加10%，OSAHS 發病風險增加30%。這可能與脂肪組織在咽喉黏膜沉積導致上呼吸道的塌陷有關。FEV1%是評價肺功能的重要指標。羅遐杰等[10]研究表明OS 患者FEV1%較單純COPD 患者低，這可能與OSAHS 加重COPD 患者的氣道阻塞有關。

本研究單因素分析提示OS 組脂聯素水平較單純COPD 組低，而8-異前列腺素F2α水平高。多重線性回歸分析表明，在調整BMI、FEV1%等重要的混雜因素后，OS 組較單純COPD 組具有更低的脂聯素、更高的8-異前列腺素F2α水平。單因素及多因素分析均提示OS與脂聯素、8-異前列腺素F2α相關。既往研究表明，在單純COPD 患者中，傳統炎癥因子如白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、C 反應蛋白水平均有升高[11]。而OS 患者腫瘤壞死因子-α、C 反應蛋白水平高于單純COPD 患者，提示OSAHS 加劇COPD 患者的炎癥反應過程[12]。本研究采用的脂聯素是一種由脂肪細胞分泌的新炎癥介質，具有抗炎、抗動脈硬化等作用，是目前新的調節炎癥反應新的藥物靶點之一[13]。本研究表明，OS 較單純COPD 的脂聯素水平更低，與傳統炎癥因子反應升高不同，說明相對于COPD，OS 不僅存在促炎作用增強，還存在抗炎作用減弱，這在目前國內外研究中鮮有報道，對藥物干預OS 的炎癥失調具有一定參考價值。近年來研究表明，脂聯素與胰島素抵抗和動脈粥樣硬化也相關[14]，因此，OS 患者脂聯素降低提示該類患者較單純COPD 患者還可能存在抗胰島素抵抗作用和抗動脈粥樣硬化作用減弱，故可能導致多種代謝紊亂加劇和心腦血管疾病風險增加，如更易發生糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等。脂聯素降低可能的機制是：①OS 患者夜間反復缺氧和微覺醒，可導致交感神經系統活性增強，兒茶酚胺分泌增多，通過G（S）蛋白-PKA 依賴途徑抑制脂聯素基因表達[15]。②夜間低氧可活化核因子-κB，從而激活白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α，抑制過氧化物酶增生物激活受體介導的脂聯素基因啟動子[16]。8-異前列腺素F2α是脂質過氧化的產物，是氧化應激的理想指標之一。COPD患者丙二醛水平升高，提示COPD 與氧化應激相關[17]。本研究進一步表明OS 較單純COPD 氧化應激反應更明顯，提示OS 發病涉及氧化應激增強。基礎研究表明，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征模型大鼠中丙二醛水平升高，超氧化物歧化酶水平降低，可能與缺氧導致中性粒細胞在肺內聚集、激活，釋放大量活性氧相關[18]。因此，COPD 與OSAHS 并存加劇炎癥反應及氧化應激的病理生理過程，且兩者可以相互促進[19]，共同參與OS 的發生、發展。OS 患者可能由于肥胖、缺氧等原因，導致炎癥異常加劇和氧化應激增強。另外，患者反復低氧伴間歇性呼吸暫停，使機體處于低氧-再氧合交替的狀態，類似缺血再灌注損傷，將加重激活氧化應激及炎癥反應[18]。

OS 患者不僅發病率較高，而且病死率也較高，但目前臨床上對OS 認識不足，應引起重視。本研究為OS 的調節炎癥及抗氧化治療提供一定依據，對減少OS 的發生和進展具有重要的臨床意義。由于樣本量相對較小，具有一定局限性，今后需要多中心、大樣本研究進一步驗證。