腫瘤精準康復研究進展

毛丹丹 錢玲 王維林

摘 要 惡性腫瘤已成為目前全球主要的死亡原因之一，并隨著全世界老齡化社會的到來發病率劇增。大量研究證明，腫瘤發生在器官組織，表達在細胞，根源在基因，了解自身的遺傳差異情況，制定個性化策略是康復和預防的重要方面。近年來，腫瘤的精準康復已經成為研究熱點。全文對腫瘤的治療、預防和康復等展開論述。

關鍵詞 腫瘤；預防；康復；個體化

中圖分類號：R730.9 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2019）12-0003-03

Progress in research of tumor precision rehabilitation

MAO Dandan1， QIAN Ling1， WANG Weilin1， 2（1. Shanghai Institute of Oncology Biotechnology， Shanghai 200030， China； 2. Shanghai Institute of Oncology， Shanghai 200030， China）

ABSTRACT The malignant tumor has become one of the leading causes of death worldwide， and the incidence of the malignant tumor has increased dramatically with the advent of an aging society worldwide. A large number of studies have proved that tumors occur in the organs and tissues， express in the cells and root in the genes， and understanding the genetic differences of oneself and developing a personalized strategy are important aspects of rehabilitation and prevention. In recent years， the precise rehabilitation of tumors has become a research hotspot. This paper discusses the treatment， prevention and rehabilitation of tumor.

KEY WORDS neoplasm； prevention； rehabilitation； individualization

2018年6月國家癌癥中心公布的最新數據顯示，全國惡性腫瘤的發病率為270.59/10萬，死亡率為163.83/10萬，我國惡性腫瘤5年生存率從10年前的30.9%提升到40.5%，但與發達國家仍有較大差距[1-2]。然而，在重治療、輕預防、雜康復的理念下，由于缺乏規范的康復方案和系統化的健康管理，往往一旦發現腫瘤已經到晚期，錯失治療良機。同時，治療后缺乏個體化及精細化的康復方案，導致康復有效性降低、復發轉移率高等問題。因此，腫瘤康復已成為中國公共衛生領域的難題，提高腫瘤的“早防、早診和早治”的個性化治療和康復是腫瘤患者乃至全社會的期盼，發展腫瘤精準康復技術迫在眉睫。

1 腫瘤管理現狀

“健康中國2030”戰略提出以全生命周期的健康管理為核心目標，2018中國腫瘤健康管理大會首席專家論壇建議腫瘤“兩全”健康管理新策略，腫瘤管理應覆蓋癌癥早期預防及高危篩查、急病期多學科規范化診療、慢病期跨學科管理的“全方位、全周期”管理。“全周期”指腫瘤健康管理需覆蓋三大周期，即癌前周期、癌癥治療周期和慢病周期。“癌前周期”面向健康人群，關注高危人群，呼吁定期篩查，實現預防與早診、早治。“癌癥治療周期”面向癌癥患者人群，以癌癥治愈為核心，為患者提供全程、多學科規范化綜合治療。“慢病周期”面向癌癥慢病化康復人群，提倡以患者為中心，進行全方位、跨學科的健康管理。

2 腫瘤治療

目前，腫瘤治療主要有外科療法（手術）、化學療法（化療）、放射治療（放療）和靶向治療等，這些治療手段各有其特點，但亦都有其局限性，單純依賴一種治療手段均難以取得理想的治療效果，因此個體化的綜合治療方案尤為重要。

如何有效提高5年生存率是近年來的研究重點，其中特異性靶向藥物在提高腫瘤臨床療效方面的作用已有目共睹[3]。伊馬替尼具有抑制bcr/abl融合基因的酪氨酸激酶活性、人血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor recepter，PDGFR）和干細胞因子受體c-kit活性，已用于治療慢性粒細胞白血病、Ph染色體陽性的急性淋巴細胞白血病和胃腸間質瘤。美國臨床腫瘤協會（ASCO）報道，在早期三陰性乳腺癌和BRCA1/2突變乳腺癌新輔助化療中，Iniparib+卡培他濱+卡鉑效果較好。曲妥珠單抗僅適用于HER2基因陽性的乳腺癌患者，而阿扎胞苷則是首個被美國食品和藥物管理局（FDA）批準的去甲基化的表觀遺傳藥物，用于骨髓增生異常綜合征的治療，這些治療方案均顯示了顯著的療效。

近年來，腫瘤免疫治療已然成為最熱門的腫瘤治療手段之一。Shain等[4]的研究表明，免疫治療在各種惡性腫瘤，特別是在晚期黑素瘤、腎和肺癌的臨床試驗中表現出理想療效。細胞免疫治療以及以PD1/PDL1為代表的免疫檢查點抑制劑也已在臨床廣泛應用。其他一些腫瘤相關療法，包括代謝調節療法、腫瘤干細胞、CRISPR/Cas9基因編輯技術等都已成為近期研究熱點，將會成為腫瘤應用的研究方向。

3 腫瘤預防

世界癌癥研究基金會（WCRF）和美國癌癥研究所（AICR）在最新版專家報告《飲食、營養、運動和癌癥：全球視角》[5]中回顧了5 000萬人大數據和數以百計的證據，指出通過改變飲食、營養和運動等方式，30%～50%的癌癥可預防。許多科學研究及有效控制活動表明，40%以上的腫瘤是可以通過改變或避免主要的危險因素而得到預防[6-7]。早期預防研究發現，通過肺癌高危人群篩查可使肺癌病死率下降20%，疫苗接種亦使肝癌、宮頸癌病死率大幅度下降，選擇性雌激素受體調節劑的應用使女性乳腺癌高危人群發病率降低50%，低劑量阿司匹林可以預防結直腸癌、胃癌以及食管癌的發生等。

傳統醫學是我國防治腫瘤的特色與優勢，對腫瘤的早期預防亦有一定成效。侯浚等[8]采用復方蒼豆丸（由山豆根、綠茶、蒼術組成）治療重度不典型增生，使5年食管癌變率降低45.3%。魏華民[9]通過構建Lewis肺癌C57BL/6小鼠肺轉移模型，采用小動物活體成像和定期取材（肺、瘤體）兩種方法，觀察雙參顆粒對原位腫瘤及肺轉移的影響，初步結果證實雙參（西洋參、三七等）顆粒可以預防L-IKKaKA/KA肺鱗癌的發生。

研究證實，腸道菌群能防治結腸癌和非結腸癌等腫瘤，主要通過調節機體免疫、抗炎、代謝使致癌物失活、抗氧化誘導腫瘤細胞凋亡等機制發揮作用[10]。Verma等[11]研究發現，與對照組相比，DMH誘導大鼠CRC前，給予共生的鼠李糖乳桿菌+嗜酸性乳桿菌+菊糖，能降低腫瘤發生率。Singh等[12]采用悉生小鼠模型的研究顯示，丁酸鹽可激活CD4+ T細胞和樹突狀細胞表達FoxP3，誘導Treg細胞的分化和擴張，纖維可以通過微生物和丁酸鹽依賴方式防止結腸癌的發生。

此外，阻止腫瘤發展到免疫耐受階段、抑制微小殘余癌灶復發作用的腫瘤免疫預防也逐漸被人們所認識。腫瘤化學預防已成為近期研究熱點，運用天然或合成的化合物、不斷發現新的靶點進行腫瘤預防，對降低腫瘤的發病率、提高生存率具有重要意義。

4 腫瘤康復

腫瘤康復期患者是指經過手術、放療、化療等治療手段后，處于恢復期的患者。腫瘤康復包括預防性康復、恢復性康復、支持性康復、姑息性康復等。針對患者個體定制解決方案，主要內容包括心理康復、合理飲食營養、軀體與功能器官康復、疼痛管理、生活指導、定期復查、不良反應處理、家庭和社會支持等。王霞和楊宇飛[13]報道，良好的情緒和心態對癌細胞有強大的殺傷力，是藥物所不能替代的。胡君娥和嚴研[14]的研究結果顯示，集體心理治療可緩解腫瘤患者的焦慮和抑郁，提高整體生活質量。張麗娟[15]的隨機對照試驗結果顯示，吞咽功能訓練可改善頭頸部腫瘤患者放療引起的吞咽困難。楊永等[16]的研究顯示，采用綜合的康復方法“雜合以治”，往往能最大限度地發揮康復效果，達到“多靶點”康復目的。陶新等[17]調查分析腫瘤放化療患者的營養風險、營養不足發生率及營養支持情況，發現腫瘤放化療患者營養風險發生率較高，但營養支持率較低，且營養支持存在不合理性，規范化營養風險篩查和營養支持值得進一步推廣。

近年來，大量臨床研究證實中醫藥在腫瘤預防與康復中起著積極作用，特別是在提高患者生存質量、對放療和化療的減毒增效、預防腫瘤轉移與復發等方面顯示了明顯優勢。何裕民[18]以調整為先、零毒為佳、護胃為要的王道調整為治則，在腫瘤治療上取得了較好的療效。季昆明和黃美琴[19]發現健脾益腎沖劑具有控制化療后骨髓抑制、減輕消化系統反應、防治周圍神經毒性、減輕放射性炎癥、提高放化療完成率及臨床療效等輔助作用。劉嘉湘等[20]用益氣養陰的復方益肺抗瘤飲治療非小細胞肺癌，提示中藥有減少惡性腫瘤轉移的作用。張培鑫等[21]采用中醫綜合康復治療方案治療腫瘤患者，有效率為93.3%，能夠有效緩解疼痛，提升生活質量，療效顯著。于爾辛建議癌癥患者的忌口可以根據中西醫學的實踐加以判定。中國科學院陳凱先院士提出，需要以“精準診斷”“精準治療”兩大問題為切入點，堅持突出中醫藥個性化、動態化、整體性診療理念，推動中醫藥的創新發展。目前，一些中醫的基礎研究已經開始往精準方面切入，如王霞等[22]的實驗發現貓人參提取物可通過降低Cyclin D1蛋白表達，降低亞硝基胍誘發的胃癌發病率，但是個體化精準化還不高。當前，仍存在社會支持體系不健全，從社會上得到的經濟、職業等方面支持不足等很多問題。同時，由于腫瘤康復涉及基礎醫學、遺傳學、分子生物學、中醫學、營養學、心理學、社會學等多個學科，需對腫瘤患者進行全面和全程管理，精準醫學推動腫瘤康復的個體化模式，已成為未來的發展趨勢。王維林研究團隊創造性地提出了GPSR腫瘤精準康復導航（G—gene基因，P—prevent預防，S—special特殊，R—repress壓制），首次推出基因檢測聯合細胞早期變化事件檢測并結合精準營養干預，應用傳統中醫宏觀論結合現代科學技術的微觀，提出精準中醫理念，為患者帶來個體化、精準化、立體化的康復方案，并在腫瘤康復指導實踐中已取得顯著成效。

5 GPSR腫瘤精準康復

隨著“常見重大疾病全基因組關聯分析和藥物基因組學研究”項目的啟動，全基因組測序、外顯子測序、轉錄組學測序以及氨基酸測序等基因檢測技術的日益革新，可以更早地發現腫瘤發生、發展的驅動突變，建立更加精密、精準的腫瘤診斷系統，從而更好地指導腫瘤精準康復[12，23]。癌癥治療的研究取得了長足的進步，如靶向檢測、治療藥物種類繁多等，但5年生存率依舊很低，死亡率卻在上升。然而，目前尚無針對腫瘤精準康復的文獻報道。

GPSR不同于以往的腫瘤康復，其內容整合了基礎醫學、分子生物學、流行病學等多學科的研究成果，從遺傳學、細胞學、營養學、康復醫學、傳統醫學等多學科論述思考，結合臨床醫學與基因、細胞的關聯性，首次提出了多學科、個體化、立體化、全方位的腫瘤精準康復新策略，采用抗衰老、抗氧化及抑瘤干預方案。基因檢測分析顯示，如患者亞硝胺類致癌物質代謝能力及黃曲霉素代謝能力弱，易使這類食物中所含的致癌物質蓄積體內而致癌，患者自身免疫保護能力弱，突變細胞抑制能力也弱，極易促使肝硬化向肝癌轉化。對細胞早期變化事件定期監測隨訪，如衰老細胞從5.01上升至21.27，DNA甲基化從個別指標陰性到多點陽性。建議進行個體化飲食調整，施以腸外營養補充，阻止病情繼續惡化，依據個體化營養平衡能力檢測結果，補充多種維生素、葉酸、深海魚油等，規避致癌物的暴露，同時注意即時影像檢查及監控衰老細胞指標。這一切都是為降低或減少致癌因素的暴露狀況、減緩腫瘤細胞發展速度，讓組織器官的病變慢發生、晚發生或不發生，從而達到有效康復提高生活質量，延長生存期（圖1）。

6 總結

《中國癌癥防治三年行動計劃（2015—2017）》提出“堅持預防為主、防治結合中西醫并重，加強癌癥防治體系建設，提高癌癥防治能力，實施癌癥綜合防治策略和措施”的總體目標，體現了對腫瘤精準醫療、精準康復的要求。在精準醫學時代，必須從分子層面理解腫瘤特性并進行臨床指導，通過基因組大數據與臨床信息間的匹配問題，研究腫瘤精準康復生物標志物。GPSR腫瘤精準康復導航提出的精準導航新方案從源頭上遏制腫瘤的發展及轉移，大大提高了康復的有效性。隨著生物信息學、大數據分析工具以及組學等手段的不斷發展，腫瘤康復和預防一定會得到長足發展。

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