新穎喹啉類殺蟲劑Flometoquin的合成

劉安昌，包 洋，黃時祥，李 琪，鄧 三

武漢工程大學化工與制藥學院，湖北 武漢 430205

Flometoquin是日本明治制藥株式會社與日本化藥株式會社共同開發的新穎喹啉類殺蟲劑。該劑主要對纓翅目害蟲（薊馬）、粉虱類、癭螨類和小型鱗翅目害蟲具有優異的防治效果，且殺滅速度快，持效期長［1-2］。Flometoquin 具有新穎作用機制，可用于防治對現有殺蟲劑產生抗藥性的害蟲。Flometoquin化學名稱：2-乙基-3，7-二甲基-6-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）喹啉-4-基2-甲氧基乙酸酯2-Ethyl-3，7-dimethyl-6-［4-（trifluoromethoxy）phenoxy］-quinolin-4-yl methyl carbonate，CAS登錄號：875775-74-9，試驗代號ANM-138。其化學結構式如下：

Flometoquin對危害果樹、蔬菜、茶樹的薊馬、煙粉虱等小型害蟲高效，對薊馬成蟲和幼蟲均有良好的防效，在一定程度上也可能減輕由薊馬傳播的植物病毒病的危害，該劑對防治靶標殺滅速度快，持效期長具有優異的防治效果［3-5］。

Flometoquin的合成路線文獻報道主要有兩條，路線一［6-9］以對甲基苯甲酰氯為原料，在三氯化鐵的催化下，先氯化，然后酯化得到3-氯-4-甲基苯甲酸異丙酯；3-氯-4-甲基苯甲酸異丙酯在硫酸溶液中進行硝化，然后與對甲氧基苯酚進行醚化，再硝基還原得到4-甲基-2-氨基-5-（4-（三氟甲氧基）苯氧基苯甲酸異丙酯；4-甲基-2-氨基-5-（4-（三氟甲氧基）苯氧基苯甲酸異丙酯與戊酮-3在三氯化鋁或氯化鋅的催化下閉環得到2-乙基-3，7-二甲基-6-（三氟甲氧基）苯氧基）喹啉-4-（1H）-酮，然后與氯甲酸甲酯醚化得到目的產物Flometoquin，其合成路線如圖1。

該合成路線較長，存在氯化和硝化兩步反應，廢酸和廢水較多，難于實現工業化。

路線二［10-14］以 4-硝基-2-甲苯胺為起始原料，在氯化亞酮的催化下，經重氮化得到2-氯-5-硝基甲苯；然后在碳酸鉀的作用下與4-三氟甲氧基苯酚醚化，再硝基還原得到3-甲基-4-（4-三氟甲氧基苯氧基）苯胺；3-甲基-4-（4-三氟甲氧基苯氧基）苯胺在對甲基苯磺酸的催化下與2-甲基-3-氧代戊酸乙酯環化，然后與氯甲酸甲酯醚化得到Flometoquin。該合成路線較短，同時廢酸和廢水也相對較少，采用該路線，對其合成工藝做了詳細的研究，合成路線如圖2所示。

1實驗部分

1.1 儀器和試劑

RY-I熔點儀，ZF-20D暗箱式紫外分析儀，Mercury 300（Varian）核磁共振儀（溶劑為 CDCl3，TMS為內標），溫度計未校正。4-硝基-2-甲苯胺，4-三氟甲氧基苯酚，2-甲基-4-硝基氯苯，氯甲酸甲酯均為工業品，2-甲基-3-氧代戊酸乙酯為實驗室自制，其余所用試劑和溶劑均為化學純。

1.2 2-氯-5-硝基甲苯的合成

在配有機械攪拌器、冷凝管、恒壓滴液漏斗和溫度計的250 mL四口圓底燒瓶中加入30.4 g（0.2 mol）4-硝基-2-甲苯胺和121.6 g 濃鹽酸，冷卻至0～5℃，滴加16.5 g（0.2 mol）亞硝酸鈉的水溶液，滴完后，保溫反應2 h，得重氮鹽，然后加入11.8 g（0.12 mol）氯化亞銅，緩慢升至60 ℃反應2 h，冷卻，加入100 mL水，用二氯甲烷萃取，有機層用質量分數為10%的氫氧化鈉洗滌，然后洗滌至中性，無水硫酸鈉干燥，濃縮得紅黑色固體，重結晶得淡棕黃色固體30.6 g，收率87.5%，熔點42～44 ℃，文獻［9］收率76%。

圖1 Flometoquin合成路線一Fig.1 The first synthetic route for Flometoquin

圖2 Flometoquin合成路線二Fig.2 The second synthetic route for Flometoquin

1.3 2-甲基-4-硝基-1-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）苯的合成

在配有機械攪拌器、冷凝管、分水器和溫度計的250 mL四口圓底燒瓶中加入18.2 g（0.102 mol）對三氟甲氧基苯酚，17.2 g（0.1 mol）2-氯-5-硝基甲苯、2.76 g（0.02 mol）碳酸鉀和 70 mLN，N-二甲基甲酰胺，攪拌加熱回流18 h，TLC跟蹤監測。反應完全后，將反應液倒入100 mL水中，然后用二氯甲烷萃取，有機層用質量分數10%氫氧化鈉洗滌，然后洗滌至中性，無水硫酸鈉干燥，濃縮得黑紅色黏稠液體 2-甲基-4-硝基-1-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）苯27.7 g，收率88.5%。文獻［15］收率85%。

1.4 3-甲基-4-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）苯胺的合成

在配有機械攪拌器、冷凝管和溫度計的250 mL四口圓底燒瓶中加入11.9 g（0.038 mol）2-甲基-4-硝基-1-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）苯，90 mL質量分數50%乙醇和60 mL濃鹽酸，攪拌加熱至60～70℃，然后分批加入10.6 g（0.19 mol）鐵粉，加入完畢后回流反應5 h，TLC跟蹤監測。反應完全后，趁熱抽濾，鐵粉用乙酸乙酯洗滌，濾液用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥濃縮得黑色黏稠液體3-甲基-4-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）苯胺10.0 g，收率91.1%，不經純化，文獻［10］收率82%。直接用于下一步反應。

1.5 2-乙基-3，7-二甲基-6-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）喹啉-4-醇的合成

在配有機械攪拌器、冷凝管和溫度計的250 mL 四口圓底燒瓶中加入9.9 g（0.035 mol）3-甲基-4-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）苯胺，11.1 g（0.07 mol）2-甲基-3-氧代戊酸甲酯，4.0 g對甲苯磺酸和70 mL二甲苯，加熱攪拌回流24 h，TLC跟蹤監測，反應完全后，加入冰水150 mL攪拌，用鹽酸調pH至5～6，有固體析出，抽濾，用正己烷重結晶，得11.2 g白色固體粉末，收率84.8%。

1.6 Flometoquin的合成

在配有機械攪拌器、冷凝管、恒壓滴液漏斗和溫度計的250 mL四口圓底燒瓶中加入7.5 g（0.02 mol）2-乙基-3，7-二甲基-6-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）喹啉-4-醇，3.36 g（0.03 mol）叔丁醇鉀和40 mLN，N-二甲基乙酰胺（N，N-Dimethylacetamide，DMAC），攪拌至均勻，將氯甲酸甲酯（3.8 g，0.04 mol）溶于20 mL DMAC中，通過恒壓滴液漏斗滴入，滴加完畢后室溫反應1 h，然后升溫至50～60℃繼續反應5 h，TLC跟蹤監測，反應完全后，冷卻，加入100 mL冰水，有固體析出，抽濾并用正己烷重結晶，干燥得Flometoquin白色固體粉末7.9 g，收率90.8%，純度94.8%，熔點116～117℃（文獻 值［11］118.5～120 ℃）。1H NMR（300 MHz，CDC13）δ：1.37（t，J=7.2 Hz，3H，CH3），2.31（s，3H，quinoline-3-CH3），2.41（s，3H，quinoline-8-CH3），3.01（q，J=7.2 Hz，2H，CH2），3.88（s，3H，OCH3），6.97（d，J=9.0 Hz，2H，Ph-3，5-2H），7.14（s，1H，quinoline-6-H），7.19（d，J=9.0 Hz，2H，Ph-2，6-2H），7.94（s，1H，quinoline-9-H）。

2 結果與討論

1）以4-硝基-2-甲苯胺為原料，經重氮化反應制得2-氯-5-硝基甲苯，再與對三氟甲氧基苯酚，在堿性條件下發生醚化反應，制得2-甲基-4-硝基-1-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）苯，再通過鐵粉還原硝基制得中間體3-甲基-4-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）苯胺。

2）3-甲基-4-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）苯胺與2-甲基-3-氧代戊酸甲酯在對甲苯磺酸的作用下，發生縮合閉環生成 2-乙基-3，7-二甲基-6-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）喹啉-4-醇，在叔丁醇鉀的作用下再與氯甲酸甲酯發生酰化反應得到目標產物Flometoquin。該合成工藝簡單，原料易得，適合工業化生產。

3）在合成Flometoquin的過程中，中間體2-乙基-3，7-二甲基-6-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）喹啉-4-醇的合成至為重要，環化方法有多聚磷酸法，二苯醚法，和二甲苯對甲苯磺酸催化法。多聚磷酸由于黏度大，反應后處理產生大量的磷酸，難以回收；二苯醚由于沸點高，回收處理也較困難，因此我們選擇二甲苯對甲苯磺酸催化法，二甲苯易回收，反應效果也比較好。

3 結 語

研究了Flometoquin的合成工藝，以4-三氟甲氧基苯酚、2-甲基-4-硝基苯胺、2-甲基-3-氧代戊酸乙酯、氯甲酸甲酯等為起始原料，經5步合成，總收率45.3%（以4-三氟甲氧基苯酚計），為工業化生成奠定了一定的基礎。