放射性肺損傷中醫證型與血TGF-β1相關性的臨床研究

劉春秋,李國歡,孟憲靜,王志武,朱曉婷,王耀光

(1.天津中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤科,天津 300000;2.唐山市人民醫院中西醫結合腫瘤科；3.唐山市人民醫院放化科; 4.唐山市人民醫院護理部，河北 唐山 063000;5.天津中醫藥大學第一附屬醫院腎內科,天津 300000)

放射性肺損傷發生于放療后，初期表現為放射性肺炎，后期表現為肺纖維化，對患者的生活質量和治療療效造成了影響，病情進展甚至可能危及生命，且不能提前預防。西醫無有效治療手段，只能通過對癥支持治療減輕癥狀，中醫中藥顯示了優勢。研究[1-2]表明中藥能預防、減輕放射性肺損傷的發生和發展。TGF-β1與放射性肺損傷密切相關，對其監測可及時了解放射性肺損傷發生的危險程度[3-4]。本研究遵循中醫學“辨證論治”、“同病異治”的基本原則及診療模式，研究放射性肺損傷中醫證型與TGF-β1的相關性，以期為臨床提供指導。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇天津中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤科2017年1月至2018年3月收治的肺癌患者100例。入選標準：(1)組織學檢查或細胞學證實為肺癌，無其它惡性或慢性疾病；(2)Karnofsky評分≥60分，血白細胞和血紅蛋白水平在正常范圍內；(3)未接受過放療；(4)無放療禁忌證；(5)不可手術或拒絕手術的肺癌接受胸部放射治療的患者。100例患者中男性58例，女性42例；年齡36～69歲；腺癌51例，鱗癌49例；TNMⅡ期45例，Ⅲ期55例。

1.2 治療方法

放射治療：患者平臥，雙手抱頭，熱縮體膜固定，做體表定位標記點。西門子螺旋CT下平靜呼吸后平掃加增強，掃描層厚5 mm，傳輸至醫科達TPS工作站。一般設1～2個靶區GTV，GTV為CT確定的原發病灶和淋巴結。CTV為GTV外放5～10 mm和受累淋巴引流區，PTV為CTV外放5 mm，采用3～6個共面固定野。經劑量體積直方圖(DVH)評價，95%以上的等劑量線包繞靶區，V20<30%。放療劑量至50 Gy后再行定位，重新確定和勾劃靶區，制訂治療計劃，縮野照射完成治療至60 Gy左右。1周5次，200 cGy/次，至完成計劃60 Gy。

1.3 觀察指標

分別在放療前及放療后1個月、3個月、6個月，對100例患者進行中醫辨證分型，并檢測TGF-β1。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 放療后1個月、3個月、6個月辨證分型情況

放療結束后1個月，100例患者主要表現為熱毒犯肺型占63%(63/100)；放療結束后3個月，主要為氣陰兩虧型占60%(60/100)；放療結束后6個月，主要為痰瘀互結型占64%(64/100)。見表1。

表1放療后不同時間段患者各辨證分型的分布情況 (%)

時間熱毒犯肺型氣陰兩虧型痰瘀互結型放療后1個月632512放療后3個月146026放療后6個月82864

2.2 放療后1個月、3個月、6個月各證型血TGF-β1比較

100例患者放療前檢測血TGF-β1均正常，放療后1個月、3個月、6個月明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)。100例患者放療前1個月熱毒犯肺型、放療后3個月氣陰兩虧型、放療后6個月痰瘀互結型，3組之間在性別、年齡、腫瘤類型、病理類型、腫瘤分期比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。3組之間比較，放療后6個月痰瘀互結型血TGF-β1較其它兩組明顯升高，有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 放療后1個月、3個月、6個月各分型血TGF-β1(ng/L)

*P<0.05，與放療后1個月比較；#P<0.05，與放療后3個月比較；△P<0.05，與放療后3個月氣陰兩虧型比較；▲P<0.05，與放療后1個月熱毒犯肺型比較。

3 討論

放射治療是惡性腫瘤的主要治療手段之一，影響著患者的生活質量和生存期，在癌癥的臨床治療中意義重大。但目前很多放療副作用臨床中無法預防并治療，只能對癥緩解癥狀，一旦發生放療不良反應則不可逆轉，在肺癌放療中研究表明放射性肺損傷發生率為14.6%～37.2%[5]。關于放射性肺損傷的研究報道很多，目前普遍認為細胞因子參與了放射性肺損傷的發生和發展，TGF-β1在其中起著關鍵作用。TGF-β1不僅能促進纖維細胞的增殖及分化，促進各種細胞外基質的產生，還可通過抑制蛋白水解酶的表達以阻止基質蛋白的降解。此外，TGF-β1還能加速受照射后成纖維細胞終末分化過程，使得后型纖維化細胞積聚，導致肺間質纖維化形成。Rube等[6]研究了小鼠TGF-β基因表達在急性和遲發放射性損傷中的作用，照射后間質細胞釋放細胞因子，進而引起成纖維細胞增殖和細胞外基質增加。其它動物試驗顯示TGF-β與組織照射后發生放射性肺炎，進展至纖維化的過程中有關[7-8]。臨床研究中，在放射性肺炎患者的臨床治療療效顯效的同時降低了血清TGF-β1水平[9]，表明放射性肺損傷的程度與TGF-β1水平相關[10]，可以預測放射性肺損傷的風險。

放射性肺損傷是胸部放療患者不可避免發生的不良反應，嚴重可危及生命，早期干預很重要。臨床對放射性肺損傷無有效治療手段，大都采取激素、止咳平喘等對癥支持治療，不能體現“個體化”醫療，療效欠佳。中醫倡導 “治未病”、“同病異治”、“因人而宜”的治療原則。放射性肺損傷屬于中醫學的肺痿、肺痹、喘證等范疇，熱毒犯肺、氣陰兩虧、痰瘀互結為放射性肺炎的常見中醫證型。中醫學認為發病病因多為內外因所造成，其外因是放射線為毒熱之邪，內因是正氣不足，初期熱毒之邪侵犯肺臟，肺為嬌臟，喜潤惡燥熱，故初期多表現為一派熱毒犯肺之象，如口渴、咳嗽、發熱、皮膚紅腫、舌紅苔黃等，多表現為實證。臨床中醫治療多用清熱解毒為主的中藥，如白花蛇舌草、金銀花、連翹等。胡彥輝等[11]應用痰熱清注射液降低了血清TGF-β的水平，減輕了放射性肺損傷的發生，若初期未及時治療，病情發展，熱毒之邪繼續犯肺，煎灼肺津液，肺陰不足，燥邪內生，肺失濡養，日久則耗傷肺氣，導致氣陰兩虛，臨床表現氣陰兩虛的癥狀，臨床多見以干咳，痰黏難咯，喘息急促，口干咽干，舌紅少津，治療則以益氣養陰為主，常用沙參、麥冬、天花粉、生地黃、黃芪、黃精等益氣養陰類的中藥，補氣養陰祛瘀中藥可使放射性肺損傷患者改善臨床癥狀，改善肺部功能，提高生活質量，且有助于下調TGF-β1水平[12]。若氣陰兩虛未得到及時治療，病情進一步發展，氣虛甚，無力推動血液運行，血液運行遲緩，日久則成瘀，臨床表現為喘息、胸痛、痛處固定、舌質暗，治療則以活血化瘀類中藥為主，常用當歸、川芎、桃仁、三七等。孫芳初等[13]應用血府逐瘀膠囊降低血TGF-β1的表達，減少了放射性肺損傷的發生率。中醫藥顯示了極大的優勢，通過辨證論治運用中藥治療能降低放療患者TGF-β1蛋白的表達，從而延緩了放射性肺損傷的進展[14-15]。

通過對放射性肺損傷的病因病機分析可知，熱毒犯肺證型是在放射治療初期較多出現的證型，多病情較輕，可無臨床癥狀，TGF-β1的指標相對較低，積極治療干預可預后良好。若病情進展，中醫辨證為痰瘀互結型時，病情較重，TGF-β1的指標明顯升高，治療相對棘手。總之，中醫藥在放射性肺損傷發生、發展的各個時期能通過辨證論治原則進行及早施治，盡可能預防，減輕其發生、發展及惡化。同一種疾病，依據“同病異治”的原則，中醫學通過3種不同的用藥辯證治療，體現中醫學的精準治療。本研究表明放射性肺損傷的中醫辨證分型和TGF-β1相關，中醫領域專家普遍認為證候與基因表達差異及基因多態性之間存在著密切的內在聯系[16-17]。有研究[18]證實基因多態性與腫瘤放療致組織損害有關，TGFβ1基因的啟動子區C-509T、A-800G與慢性阻塞性肺疾病、肺癌等相關[19]，外顯子區T869C、G915C與肺纖維化有關，C-509T基因型和869C基因型患者出現嚴重纖維化的比率比對照組高7～15倍[20]。Goitopoulos等[21]發現C-509T高表達TT比高表達CC的患者更容易出現放射性肺炎，T869C基因型TC/CC可以降低放射性肺炎發生的風險。

針對放射性肺損傷的不同時期進行辨證論治，即“同病異治”，更能針對性地治療疾病。因此，其療效較臨床單一治療療效更好。TGFβ1基因的多態性在放射性肺損傷的研究頗少，或可著手進行深入研究，以期望中西醫結合治療減輕病患痛苦。