葆至能對糖尿病前期高血脂患者胰島素釋放的影響

陳秀林，仇盈盈，劉淼，黨成軍

(1.右江民族醫學院附屬西南醫院內分泌科，廣西 百色 533000；2.蘇州大學第一附屬醫院內分泌科，江蘇 蘇州 215000)

糖尿病易合并不同程度的脂代謝紊亂，有相關研究[1-2]認為，胰島素抵抗是糖尿病與高脂血癥的共同病因，常用調脂的他汀類藥物(如辛伐他汀等)雖降低血脂療效明確，但會對葡萄糖代謝產生不利作用。糖尿病前期是在明確診斷糖尿病之前的一種狀態，糖尿病前期患者短期內進展為糖尿病的風險相對較高。目前全球共有3億多糖尿病前期患者，早期識別與治療糖尿病前期，對于糖尿病的防治十分重要[3]。葆至能是默沙東公司研發的辛伐他汀與依折麥布單片固定劑量復方制劑，其有效成分為依折麥布[4-5]。依折麥布聯合他汀類藥物在降低血脂的同時，能改善腎功能與胰島素抵抗。本研究探討葆至能對糖尿病前期高血脂患者胰島素釋放的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年6月至2017年9月于蘇州大學第一附屬醫院就診擬診斷為糖尿病前期合并高脂血癥患者202例。納入標準：(1)符合糖尿病前期的診斷,空腹血糖受損：空腹血糖≥6.1，<7.0 mmol/L,糖負荷后 2 h血糖≥7.8，<11.1 mmol/L;糖耐量異常：空腹血糖<7.0 mmol/L,糖負荷后 2 h血糖<7.8 mmol/L。空腹血糖受損和糖耐量異常統稱為糖尿病前期。(2)符合高脂血癥的診斷。(3)患者在實驗開始前1個月內未服用任何可以導致血糖、血脂改變的藥物。(4)無嚴重基礎性疾病。(5)患者依從性高，經生活方式干預后血糖仍然不達標。排除標準：(1)肝、腎功能不全或異常；(2)患有家族性高脂血癥，或其他血液疾病；(3)不配合治療或中途退出治療者。患者基線臨床資料見表1。研究經本院倫理委員會批準，取得患者知情同意，并與患者及家屬簽署知情同意書。

表1 各組患者基線時臨床資料比較

1.2 方法

入選患者被隨機分為實驗組和對照組。實驗組：睡前服用葆至能1片(10 mg/20 mg，MSD INTERNATIONAL GMBH)。每餐第一口食物同時嚼服阿卡波糖片50 mg(杭州中美華東制藥有限公司)。對照組：患者不服用葆至能，僅在每餐第一口食物同時嚼服阿卡波糖片1片(50 mg)。所有患者均接受常規糖尿病前期與高脂血癥教育，包括控制體重、改變生活方式、改變膳食結構、控制血糖水平、避免過度飲酒等。患者均在治療開始時，于第7天、1個月、3個月時進行葡萄糖耐量試驗和胰島素釋放試驗。空腹8～10 h后采集靜脈血液，計時開始后喝下300 mL 25%葡萄水，要求5 min內喝完，分別與計時后0.5 h、1 h、2 h、3 h采集血液，應用全自動生化分析儀檢驗血糖、血漿胰島素與血脂。

1.3 觀察指標

比較兩組患者不同時間點血脂含量、糖耐量試驗血糖水平和胰島素釋放水平。血糖和胰島素曲線下面積(AUC)采用梯形規則計算，計算不同時間點的總和。根據相關文獻，采用穩態模型計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、胰島素作用指數(IAI)、HOMA-β評價胰島素敏感性與胰島β細胞功能。在實驗結束時，統計患者出現的不良反應。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 不同時間兩組患者的血脂變化

兩組患者的血脂變化由表2所示，對照組各時間點血脂與基線資料比較變化不明顯(P>0.05)，而實驗組患者血脂顯著降低(P<0.05)，除第7天時甘油三酯外，其他時間點實驗組的膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白均低于對照組(P<0.05)，高密度脂蛋白高于對照組(P<0.05)。

2.2 糖耐量血糖水平比較

經過治療后，實驗組的空腹血糖變化不明顯，差異未發現統計學意義(P>0.05)，對照組空腹血糖下降顯著(P<0.05)，3個月時所有患者血糖均在正常范圍內。與空腹血糖結果不同的是，實驗組與對照組的糖耐量血糖水平均呈下降趨勢，血糖曲線下面積顯著減少(P<0.05)。兩組經對比后可發現第7天、1個月、3個月時的0.5 h、1 h、2 h血糖差異顯著，實驗組血糖高于對照組(P<0.05)。見表3。

表2 兩組患者血脂比較

注：*代表相同時間點兩組差異有統計學意義(P<0.05)。

表3 兩組治療不同時間糖耐量比較

注：*代表相同時間點兩組差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3 胰島素釋放水平比較

與基線時相比，對照組胰島素釋放呈線性下降趨勢，隨著治療時間延長，胰島素釋放顯著降低，胰島素曲線下面積顯著減少(P<0.05)。而實驗組組除第7天0.5 h、1 h、2 h，1月1 h外，胰島素釋放明顯增加，胰島素曲線下面積顯著增大(P<0.05)，展現了葆至能與阿卡波糖不同的作用。見表4。

2.4 胰島素抵抗評價指標比較

與基線相比，患者治療3個月后實驗組HOMA-IR降低同時IAI升高(P<0.05)，其余時間未見統計學差異(P>0.05)。實驗組HOMA-β在所有時間段均低于對照組(P<0.05)。見表5。

表4 兩組治療不同時間胰島素釋放比較

注：*代表相同時間點兩組差異有統計學意義(P<0.05)。

表5 兩組胰島素抵抗評價指標比較

注：*代表相同時間點兩組差異有統計學意義(P<0.05)。

2.5 不良反應

患者服藥3個月后不良反應見圖1，所有患者未發生導致停藥的嚴重不良反應。兩組患者共發生輕微不良反應22例，其中最常見的不良反應為胃腸道反應，實驗組發生3例，對照組發生4例。肝功受損、皮膚反應、肌肉損害、神經系統反應等各組均未超過2例。除此以外，實驗組發現1例膝關節疼痛，1例勃起障礙，對照組發現1例胸悶。

3 討論

糖尿病性血脂異常癥的特征是致動脈硬化脂質三聯征，其由小而密低密度脂蛋白(sdLDL)顆粒和富含甘油三酯的脂蛋白增加以及高密度脂蛋白膽固醇減少組成，這種情況在糖尿病和代謝綜合征患者中比較常見[6-7]。糖尿病患者的脂質異常還包括氧化型極低密度脂蛋白和乳糜微粒殘留物。這種致動脈粥樣硬化性血脂異常是糖尿病患者主要的心血管危險因素之一。《中國2型糖尿病合并血脂異常防治專家共識》認為血脂異常是糖尿病患者發生心梗的首要危險因素[8]。2013年底，美國心臟病學會/美國心臟協會(ACC/AHA)實踐指南工作組提供了關于控制血膽固醇的最新建議，首選他汀類藥物，或與具有不同作用機制的輔助藥物聯合使用[9]。

葆至能由默沙東公司研發，是他汀類藥物與依折麥布的組合片劑。依折麥布與他汀類藥物代謝渠道不同，其代謝過程不影響他汀類藥物的藥代動力學，因此依折麥布可與小劑量他汀類藥物聯合使用即能達到滿意療效，同時又克服了他汀單藥治療的不良反應[10]。有國外研究顯示依折麥布與辛伐他汀組合使用可使低密度脂蛋白降低50%～60%，甘油三酯降低30%～40%，高密度脂蛋白增加5%～9%。Varbo等[11]檢測10位接受持續2個月依折麥布10 mg/d的IIb型高脂血癥患者空腹和口服脂肪負荷后的脂質和脂蛋白譜，證實依折麥布顯著降低空腹殘余脂蛋白膽固醇和乳糜微粒膽固醇，還可以降低甘油三酯、ApoB-48和殘余膽固醇的曲線下面積。吳剛等[12]選取110例2型糖尿病合并高脂血癥病人給予瑞舒伐他汀聯合依折麥布治療，結果空腹血糖及餐后血糖均較治療前顯著改善。本研究中實驗組患者血脂顯著降低，證實葆至能的降脂效果良好。

本研究發現葆至能在治療1個月、3個月后的1 h、2 h、3h血糖顯著降低，血糖曲線下面積明顯降低，能夠改善糖代謝。糖耐量是指機體對血糖濃度的調節能力，糖耐量正常人群在進食米、面主食或服葡萄糖后，使血糖升高，刺激胰島素分泌、肝糖元合成增加，分解受抑制，肝糖輸出減少，體內組織對葡萄糖利用增加，因此飯后最高血糖不超過10.0 mmol/L，且進食或多或少血糖都保持在一個比較穩定的范圍內。有研究顯示，依折麥布可改善胰島細胞功能，有降低胰島素抵抗的作用。Yang等[13]使用動物模型揭示了依折麥布對葡萄糖體內平衡的有利影響，其在2型糖尿病大鼠模型中長期給藥依折麥布，結果顯示依折麥布改善血糖(葡萄糖耐量試驗)，降低血清DPP-4活性并增加血清活性GLP-1水平，表明依折麥布通過調節GLP-1實現控制血糖的有益作用。王振軍等[14]觀察依折麥布對糖尿病前期患者胰島素釋放的影響，發現依折麥布可以改善胰島素抵抗癥狀。Tsunoda等[15]學者對76名接受12周依折麥布治療的糖尿病和胰島素抵抗患者進行研究，結果發現除了對血脂參數有益的作用之外，空腹血糖的平均水平(-7%，P<0.05)，胰島素水平(-36%，P<0.01)和HOMA-IR(-39%，P<0.01)均有改善。胰島素抵抗是指各種原因使胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降。本研究結果顯示實驗組治療3個月后HOMA-IR降低同時IAI升高，改善了胰島素抵抗，與其他研究結果一致。然而本研究發現實驗組HOMA-β并未發現顯著差異，可能的原因是辛伐他汀類在抑制輔酶 Q10 的同時，減少了對胰島β細胞的能量，迫使胰島β細胞內 Ca2+濃度降低[16]。同時Kikuchi等[17]研究發現，對20名肥胖男性患者給予10mg/d依折麥布的雙盲隨機交叉試驗，間隔4周后依折麥布對葡萄糖代謝(糖耐量、血清胰島素、葡萄糖依賴性促胰島素多肽和胰高血糖素樣肽-1)無影響。

綜上所述，血脂異常糖尿病前期患者采用葆至能治療降低餐后血糖，改善糖耐量，并改善胰島素分泌，提高胰島素敏感性。然而，葆至能的相關研究還較少，仍需大樣本繼續完善。