抗VEGF聯合激光治療視網膜靜脈阻塞合并黃斑水腫

歐玉侖，周小平，謝麗蓮，田 濤，劉 茹，彭婧麗，鄺國平

作者單位:(423000)中國湖南省郴州市第一人民醫院眼科

0 引言

視網膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是一種臨床上常見的視網膜血管疾病，常導致視網膜局部無灌注，繼發黃斑囊樣水腫(cystoid macular edema，CME)［1－2］、視網膜新生血管形成、新生血管性青光眼等，其中CME是造成視力損害的最主要原因［3］。目前，臨床上治療RVO繼發CME的主要方法有視網膜激光光凝和玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物，兩種治療方法均能有效促進黃斑水腫消退，但激光治療后患者視力改善不佳，而抗VEGF藥物治療能有效改善患者視力，卻易復發，需多次反復用藥，既增加了患者的經濟負擔又增加了注藥的風險。有研究認為視網膜激光光凝與抗VEGF藥物的聯合使用比單一治療具有更好的效果［4］，但不同抗VEGF藥物的聯合治療及時機的選擇仍需進一步研究［5］。本研究旨在比較單純視網膜激光光凝和玻璃體腔注射抗VEGF藥物聯合激光治療視網膜靜脈阻塞合并黃斑水腫的療效，以期為臨床治療提供參考依據。

表1 三組患者治療前一般資料的比較

1 對象和方法

1.1 對象 選取2017－03/09在我院眼科確診的視網膜靜脈阻塞合并黃斑水腫的患者62例62眼，其中男32例，女30例;年齡34～78(平均 56.0±9.2)歲;病程 5d～6mo;治療前1d最佳矯正視力(BCVA)為數指～0.4，黃斑中心視網膜厚度(CMT)為331.04～742.72(平均570.07±160.54)μm。依據就診順序按照隨機數字表法進行分組，A組患者行單純視網膜激光治療，B組患者行玻璃體腔注射康柏西普聯合視網膜激光治療，C組患者行玻璃體腔注射雷珠單抗聯合視網膜激光治療。納入標準:(1)經熒光素眼底血管造影(FFA)檢查確診為視網膜靜脈阻塞;(2)光相干斷層掃描(OCT)檢查示黃斑囊樣水腫，視網膜呈彌漫性增厚;(3)均為單眼發病。排除標準:(1)既往有視網膜激光光凝、玻璃體視網膜手術史或玻璃體腔注射史者;(2)確診或疑似青光眼等影響視力的眼部疾病者。三組患者性別構成比、年齡、治療前BCVA和CMT等一般資料比較，差異均無統計學意義(P＞0.05，表1)，具有可比性。本研究經本院倫理委員會審批通過，患者及家屬均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 治療前，所有患者均行FFA、OCT、裂隙燈顯微鏡、眼壓等檢查，排除禁忌證。(1)視網膜激光光凝:所有患者均由同一位醫生采用532nm激光機距黃斑中心凹500μm外行光凝斑交錯的3排環形光凝，如周邊視網膜有較大范圍毛細血管無灌注區或已經出現視網膜新生血管，則同時行象限性視網膜激光光凝。(2)玻璃體腔注射抗VEGF藥物:B組和C組患者于視網膜激光光凝前7d均由同一手術醫生在無菌層流手術室進行玻璃體腔注射。注射前均行結膜囊沖洗、淚道沖洗。B組患者適當行前房穿刺放液，于角膜緣后3.5mm睫狀體平坦部穿刺注射10mg/mL的康柏西普(成都康弘生物科技有限公司)0.05mL(0.5mg)，術畢涂抗生素眼膏，包眼。C組患者注射雷珠單抗0.05mL(0.5mg)，其余操作同B組。B組和C組患者根據首次注射后1mo的復診情況決定是否重復注射抗VEGF藥物，若患者主訴視力下降，OCT檢查示CMT增厚超過100μm則重復玻璃體腔注射，注射藥物及劑量同首次注射。

1.2.2 觀察指標 治療后(B組和C組患者首次玻璃體腔注射后)隨訪 6mo，所有患者分別于治療后 1wk，1、3、6mo采用OCT檢測CMT，采用國際標準視力表檢測BCVA，根據治療后BCVA情況評定臨床療效，記錄B組和C組患者藥物注射情況，并觀察與藥物或治療方式相關的眼部和全身不良反應發生情況。

視力及臨床療效評定標準:視力提高以BCVA增加≥2行，視力＜0.1者增加≥0.02，視力由數指提高到0.02及以上為準;視力下降以BCVA減少≥2行，視力＜0.1者下降≥0.02，視力為0.02降低到數指為準;視力在兩者之間為穩定。BCVA提高和穩定視為治療有效，總有效率=(提高眼數+穩定眼數)/總眼數×100%。

統計學分析:應用SPSS 19.0統計軟件行統計學分析處理。計量資料均符合正態分布，采用均數±標準差(珋x±s)表示，多組間比較采用單因素方差分析;多組間不同時間點的差異性比較采用重復測量數據的方差分析，進一步組間和組內兩兩比較均采用LSD－t檢驗。計數資料采用n(%)表示，多組間比較采用卡方檢驗，進一步兩兩比較采用連續校正卡方檢驗(檢驗水準為α=0.0167)。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后三組患者CMT的比較 治療前后，三組患者 CMT差異有統計學意義(F組間=10.38，F時間=101.1，F組間×時間=149.4，均 P＜0.01)。A 組:治療后1wk，1mo CMT低于治療前，差異均有統計學意義(P＜0.05)，治療后3、6mo與治療前比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)，且治療后3、6mo較治療后1mo顯著增厚，差異均有統計學意義(P＜0.05)。B 組:治療后 1wk，1、3、6mo CMT 均較治療前顯著降低，差異均有統計學意義(P＜0.05)，但治療后各時間點CMT差異均無統計學意義(P＞0.05)。C組:治療后1wk，1、3、6mo CMT均較治療前顯著降低，差異均有統計學意義(P＜0.05)，且治療后3、6mo分別與治療后1wk比較，治療后6mo與治療后1mo比較，差異均有統計學意義(P＜0.05)。治療后 1wk，1、3、6mo，B 組和 C 組患者CMT均低于 A組，差異均有統計學意義(tB組=10.95、9.52、14.02、13.56，tC組=11.66、9.56、13.24、12.45，均 P＜0.01)，但B組和C組患者CMT差異均無統計學意義(t=0.083、0.034、0.085、1.523，均 P＞0.05)，見表 2。

2.2 三組患者臨床療效的比較 三組患者治療后1wk，1、3、6mo BCVA情況見表3。治療后1wk，三組患者治療總有效率分別為 44%(8/18)、95%(21/22)、95%(21/22)，差異有統計學意義(χ2=21.30，P＜0.001)，B組和C組患者治療總有效率均高于A組，差異有統計學意義(χ2=12.92、12.92，均 P＜0.0167)。治療后 1mo，三組患者治療總有效率分別為 56%(10/18)、95%(21/22)、95%(21/22)，差異有統計學意義(χ2=15.033，P＜0.001)，B組和C組患者治療總有效率均高于A組，差異有統計學意義(χ2=9.038、9.038，P=0.003、0.003)。治療后 3mo，三組患者治療總有效率分別為 56%(10/18)、95%(21/22)、86%(19/22)，差異有統計學意義(χ2=8.395，P=0.015)，B組和C組患者治療總有效率均高于A組，差異有統計學意義(χ2=9.038、6.134，P=0.003、0.013)。治療后 6mo，三組患者治療總有效率分別為 44%(8/18)、86%(19/22)、86%(19/22)，差異有統計學意義(χ2=6.935，P=0.031)，B組和C組患者治療總有效率均高于A組，差異有統計學意義(χ2=6.134、6.134，P=0.013、0.013)。

表2 三組患者治療前后CMT的比較(，μm)

表2 三組患者治療前后CMT的比較(，μm)

注:A組:單純視網膜激光治療;B組:玻璃體腔注射康柏西普聯合視網膜激光治療;C組:玻璃體腔注射雷珠單抗聯合視網膜激光治療。aP＜0.05 vs同組治療前;cP＜0.05 vs同時間A組。

組別 眼數 治療前 治療后1wk 治療后1mo 治療后3mo 治療后6mo A 組 18 572.12±163.46 456.52±87.21a 420.31±79.34a 506.41±68.56 516.41±65.56 B 組 22 568.36±173.69 222.43±45.12a，c 235.78±40.34a，c 242.26±50.56a，c 252.46±57.56a，c C 組 22 569.48±156.25 210.56±42.55a，c 232.57±47.45a，c 254.79±51.66a，c 274.19±43.46a，c

表3 三組患者治療后BCVA情況眼(%)

2.3 藥物注射及并發癥情況 首次玻璃體腔注射后3mo，B組患者重復注射6眼，其中病程3～6mo者4眼，病程＞6mo者2眼;C組患者重復注射8眼，其中病程3～6mo者6眼，病程＞6mo者2眼;再次注射抗VEGF藥物后，CMT均顯著降低。隨訪期間，所有患者均未發生眼部或全身不良反應。

3 討論

視網膜靜脈阻塞合并黃斑水腫是導致視力損害的原因之一。目前針對黃斑水腫的治療方法主要有視網膜激光光凝和玻璃體腔注射抗VEGF藥物。視網膜激光光凝能夠封閉病變視網膜，降低視網膜氧耗，使VEGF的分泌下降，減少玻璃體腔VEGF濃度，在一定程度和時間內緩解視網膜部分水腫，僅部分患者視力稍有提高，多數患者的中心視力難以提高，同時可對視功能及視野造成一定程度損害。研究證實，視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫與玻璃體腔內高水平的VEGF密切相關［6］。因此，應用抗VEGF藥物治療視網膜靜脈阻塞合并黃斑水腫成為國內外研究的熱點，拮抗VEGF的表達可以作為視網膜靜脈阻塞合并黃斑水腫治療的一個重要手段。抗VEGF藥物能夠降低病變血管的通透性，使血－視網膜屏障得到一定修復，改善缺血情況并防止新生血管的形成，從而達到促進視網膜內滲液吸收和改善黃斑水腫的目的［7］。本研究發現，A組患者治療后1wk，1mo時CMT均較治療前顯著降低，但治療后3mo時CMT較治療后1mo明顯增加，基本恢復到治療前水平，表明單純視網膜激光光凝雖然能夠延緩病情進展，但遠期療效不明顯。本研究中B組和C組患者均在視網膜激光光凝治療前進行玻璃體腔注射，首次注藥后1wk，1mo，兩組患者視力及黃斑區水腫改善明顯，兩組間無明顯差異，且治療后各時間點兩組療效均優于A組，這與既往關于雷珠單抗［8－9］和康柏西普［10－11］的研究結果基本一致。本研究中，治療后三組患者CMT隨著時間的延長呈逐漸增厚趨勢，視力明顯改善，視力提高、穩定眼數呈相對穩定狀態，且B組和C組治療總有效率均明顯高于A組，與CMT變化基本一致。

研究發現，應用抗VEGF藥物能有效改善視網膜靜脈阻塞合并黃斑水腫患者的視力，促進黃斑區水腫吸收［12－13］，但存在用藥頻次多、治療費用昂貴等問題。本研究中，B組和C組患者均行玻璃體腔注射抗VEGF聯合視網膜激光光凝治療，治療后患者視力改善明顯，黃斑水腫基本消退，這與國內外相關研究結果［14－15］一致。在我們的研究中，重復行玻璃體腔注射抗VEGF藥物者14眼，其中病程3～6mo者10眼，病程＞6mo者4眼，多數患者未進行重復注射，表明抗VEGF聯合視網膜激光治療能有效控制黃斑水腫，改善視力，而進行重復注射的主要原因可能為病程進展過程中因長期得不到有效治療出現血－視網膜屏障受損嚴重，發生不可逆性改變，影響水腫吸收。此外，玻璃體腔注射后注射部位結膜充血、球結膜下出血是最常見的并發癥，本研究中聯合治療組患者均未見相關并發癥發生。

綜上所述，玻璃體腔注射康柏西普或雷珠單抗聯合視網膜激光治療視網膜靜脈阻塞合并黃斑水腫安全、有效，能有效改善患者視力，抑制黃斑水腫，且并發癥少。因本研究納入樣本量有限，觀察指標較少，故研究結果適用范圍有限，仍需多中心、大樣本量、多指標的長期隨訪研究觀察玻璃體腔注射抗VEGF藥物聯合視網膜激光光凝治療視網膜靜脈阻塞合并黃斑水腫的遠期療效。