阿帕替尼聯合卡培他濱治療老年晚期胃癌臨床觀察

盧 輝，張 倩，孫亞瓊

(鄭州市第一人民醫院腫瘤血液科，河南 鄭州 450004)

胃癌是嚴重威脅我國人民生命健康的惡性腫瘤之一。2018年《中國腫瘤登記年報》顯示，我國胃癌病例每年新發410 400例以上，位居各種惡性腫瘤的第3位[1]。迄今為止，對于晚期胃癌的標準治療方案仍存在爭議。口服的氟尿嘧啶類藥物卡培他濱或替吉奧已逐漸成為晚期胃癌化療的基礎用藥。聯合靶向治療一直是近幾年的研究熱點。阿帕替尼可高度選擇性競爭細胞內血管內皮生長因子-2的ATP結合位點，抑制腫瘤組織血管生成[2]。阿帕替尼是全球首個晚期胃癌的口服抗血管生成靶向藥物，可明顯提高晚期胃癌患者治療依從性。對于65歲以上體弱老年人群，其對兩藥或三藥聯合化療方案的耐受性較差，口服化療藥物聯合口服靶向治療藥物往往成為這部分人群更好的選擇。本研究擬對口服阿帕替尼及卡培他濱治療的老年胃癌患者進行回顧性分析，探討聯合用藥對比單藥卡培他濱化療的療效及不良反應差異，為老年晚期胃癌患者的一線治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2015年6月至2017年12月鄭州市第一人民院收治的37例晚期胃癌患者，年齡>65歲，KPS評分>70分，經組織病理學證實為胃癌，且有影像學可評價病灶。37例患者分為2組，觀察組19例均為口服阿帕替尼聯合卡培他濱患者，對照組18例均為單藥口服卡培他濱的患者。觀察組19例中，男12例，女7例；發病年齡65～80歲；高分化腺癌1例，中分化腺癌6例，低分化腺癌9例，印戒細胞癌2例，黏液性腺癌1例。對照組18例中，男13例，女5例；發病年齡65～82歲；高分化腺癌2例，中分化腺癌7例，低分化腺癌7例，印戒細胞癌1例，黏液性腺癌1例。2組患者的一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法觀察組接受阿帕替尼聯合卡培他濱治療：阿帕替尼(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，商品名：艾坦)250～500 mg，餐后30 min服用(每天服藥的時間應盡可能相同)，卡培他濱(上海羅氏制藥有限公司，商品名：希羅達)每天1.0～2.5 g·m-2，連用2周，休息1周。每天總劑量分早晚2次于餐后30 min服用。對照組接受單藥卡培他濱治療：單藥卡培他濱口服，用法及劑量同觀察組。

1.3 觀察指標收集患者的體格檢查，血、尿、大便常規、血生化、心電圖、胸部+全腹部CT等檢查結果。按照RECIST 1.1評價標準，將近期療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)，以CR+PR計算總有效率，以CR+PR+SD計算疾病控制率。同時觀察并計算患者的疾病無進展生存時間、總生存時間。參照美國國立癌癥研究所通用不良反應評價標準NCI-CTC v3.0進行不良反應評價。

2 結果

2.1 2組近期療效比較37例患者均可進行療效評價。觀察組CR 0例、PR 7例、SD 11例、PD 1例，總有效率為36.8%，疾病控制率為94.7%；對照組CR 0例、PR 5例、SD 6例、PD 7例，總有效率和疾病控制率分別為27.7%、61.1%，2組總有效率比較差異無統計學意義(χ2=0.347，P=0.556)，而疾病控制率比較差異有統計意義(χ2=4.343，P=0.037)。

2.2 2組遠期療效比較觀察組中位疾病無進展生存時間為7.3個月，95%CI6.6～7.9個月；對照組的中位疾病無進展生存時間為5.1個月，95%CI4.8～5.3個月，差異有統計學意義χ2=12.223，P<0.001)。見圖1。

2.3 2組不良反應比較觀察組不良反應主要為高血壓、蛋白尿、手足綜合征、白細胞減少、惡心、腹瀉、乏力，對照組主要為手足綜合征、白細胞減少、惡心、腹瀉。2組高血壓、蛋白尿總發生率比較差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

圖1 2組患者疾病無進展生存曲線比較

不良反應觀察組(n=19)對照組(n=18)P高血壓 Ⅰ～Ⅳ度1010.005 Ⅲ、Ⅳ度200.491蛋白尿 Ⅰ～Ⅳ度920.040 Ⅲ、Ⅳ度100.978手足綜合征 Ⅰ～Ⅳ度14100.417 Ⅲ、Ⅳ度520.447白細胞減少 Ⅰ～Ⅳ度760.755 Ⅲ、Ⅳ度100.978惡心 Ⅰ～Ⅳ度12110.991 Ⅲ、Ⅳ度100.978腹瀉 Ⅰ～Ⅳ度970.850 Ⅲ、Ⅳ度100.978乏力 Ⅰ～Ⅳ度870.891 Ⅲ、Ⅳ度00—

3 討論

氟尿嘧啶類藥物是晚期胃癌化療的基礎藥物，而口服氟尿嘧啶類藥物卡培他濱愈來愈成為不能耐受靜脈化療的年老體弱患者的常用藥物。卡培他濱能夠在細胞內轉化為氟尿嘧啶。已有多項研究[3-4]證實，卡培他濱單藥或其他藥物聯合治療晚期胃癌和胃食管結合處癌療效和安全性。靶向治療仍是晚期胃癌的研究熱點，發展最快的則是抗血管生成藥物。基于大型多中心臨床試驗的結果，美國NCCN指南推薦的抗血管生成靶向藥物為曲妥珠單抗[5]和雷莫蘆單抗[6-7]，而這2種藥物均為注射應用，給藥較為不便。多項研究[8-9]證實，阻斷新生血管生成可以抑制腫瘤細胞生長。作為我國自主研發的新一代抗血管生成靶向藥物阿帕替尼于2014年上市，這是全球首個晚期胃癌的口服抗血管生成靶向藥物，明顯提高年老體弱、合并內科疾病晚期胃癌患者治療依從性。高度選擇性競爭細胞內血管內皮生長因子-2的ATP結合位點，阻斷下游信號傳導，抑制腫瘤組織新血管生成[10-11]。

本文對我院的老年晚期胃癌患者進行回顧性分析，研究人群設定為65歲以上的老年晚期胃癌患者，因該部分患者年老體弱，多合并內科疾病，對兩藥聯合或三藥聯合的普通化療方案耐受性差，故我們期待通過本研究尋找有效、安全、給藥方便的治療方案。研究結果顯示，卡培他濱聯合阿帕替尼靶向治療在疾病控制率、疾病無進展生存時間方面均優于單藥卡培他濱化療，中位疾病無進展生存時間延長了近2個月(阿帕替尼聯合卡培他濱治療后中位疾病無進展生存時間為7.3 個月， 95%CI6.6～7.9個月；單藥卡培他濱治療后中位疾病無進展生存時間為5. 1 個月， 95%CI4.8～5.3個月)，雖增加了高血壓及蛋白尿的總發生率，但均未見Ⅲ、Ⅳ度不良反應發生。療效及不良反應均與李進教授[12]報道的阿帕替尼Ⅲ期臨床試驗結果接近。而很多老年患者可能本身已合并高血壓或腎臟疾病，故用藥前應權衡利弊，用藥后需嚴密監測血壓和尿蛋白情況。

綜上所述，阿帕替尼聯合卡培他濱方案療效優于單藥卡培他濱，不良反應可控，結果需要前瞻性臨床試驗進一步研究。