老年2型糖尿病合并真菌感染病人的臨床特征及預后分析

隨著我國人口老齡化趨勢持續加劇，老年2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的患病率逐年上升。老年T2DM病人長期處于高血糖狀態，機體免疫功能低下，極易并發真菌感染。研究發現，T2DM病人較非T2DM病人真菌感染的風險明顯增加[1]。因此，在治療老年T2DM病人時，應兼顧降糖治療和抗感染治療。本文就2015年1月至2018年3月期間，對本院收治的273例老年T2DM合并真菌感染病人的臨床資料進行回顧性分析，探討其臨床特點及預后相關因素，以期為臨床診療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集徐州醫科大學附屬醫院2015年1月至2018年3月收治入院的273例老年T2DM合并真菌感染病人的臨床資料。其中，男164例（60.07%），女109例（39.93%）；年齡 60～91歲，平均（74.18±8.26）歲；生存 211例（77.29%），死亡 62例（22.71%）；病人分布的科室主要為重癥監護病房（intensive care unit，ICU） 92例（33.70%）、呼吸內科42例（15.38%）、神經內科31例（11.36%）、老年病科27例（9.89%）和其他科室81例（29.67%）；術后病人45例（16.48%）。同一病人分離的相同菌株不重復記錄。

1.2 診斷標準 T2DM診斷標準參考《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[2]；真菌感染診斷標準參考中華醫學會重癥醫學分會編寫的《重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南（2007）》[3]和衛生部 2001年頒發的《醫院感染診斷標準》[4]。

1.3 真菌培養、鑒定及藥敏試驗 真菌的培養與鑒定參照《全國臨床檢驗操作規程》（第4版）[5]進行。采用科瑪嘉顯色培養基和法國梅里埃公司生產的全自動微生物鑒定儀進行真菌鑒定，藥敏試驗采用法國梅里埃公司生產的全自動微生物鑒定藥敏分析儀及其配套的鑒定／藥敏復合板。

1.4 統計學方法 細菌耐藥數據分析應用WHONET 5.6軟件，其余臨床資料應用SPSS 23.0軟件進行數據分析。計量資料用均數±標準差（±s）表示；計數資料用頻數、構成比表示，組間比較采用χ2檢驗；多因素分析采用Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 感染部位 呼吸道為老年T2DM病人真菌感染的主要部位，共182例（66.66%），其次是泌尿道感染49例（17.95%），血源性感染 10例（3.66%），腸道感染10例（3.66%），腹腔感染8例（2.93%），胸腔感染1例（0.37%），膽道感染1例（0.37%），多部位感染12例（4.40%）。

2.2 病原菌分布 273例病人中共檢出295株病原菌，其中假絲酵母菌屬286株，占96.95%；曲霉菌屬共9株，占3.05%。假絲酵母菌屬中，以白假絲酵母菌為主，共155株（52.54%），其次是光滑假絲酵母菌48株（16.27%），近平滑假絲酵母菌40株（13.56%），熱帶假絲酵母菌26株（8.81%），克柔假絲酵母菌13株（4.41%），季也蒙假絲酵母菌3株（1.02%），都柏林假絲酵母菌1株（0.34%）。

2.3 真菌耐藥情況 295株真菌中除9株曲霉菌未進行藥敏試驗外，其余286株真菌均進行了藥敏試驗。真菌對抗菌藥物的耐藥性由高到低依次為伊曲康唑（33.92%）、氟康唑（13.64%）、伏立康唑（6.64%）、5-氟胞嘧啶（1.05%）、兩性霉素（0.70%），不同真菌藥敏試驗結果見表1。

2.4 影響老年T2DM合并真菌感染病人預后的單因素分析 273例老年T2DM合并真菌感染病人中共死亡62例，病死率為22.71%。對12個可能影響預后的危險因素進行單因素分析，結果顯示，生存組與死亡組在高齡（年齡≥80歲）、糖化血紅蛋白（HbA1c）＞7%、糖尿病病程≥10年、入住 ICU、合并終末期腎病、侵入性操作、合并細菌感染等方面的差異有統計學意義（P＜0.05），而性別、住院時間、合并心腦血管疾病、合并惡性腫瘤疾病、術后病人等方面的差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表1 286株真菌耐藥情況（n，%）

表2 影響老年T2DM合并真菌感染病人預后的單因素分析

2.5 影響老年T2DM合并真菌感染病人預后的多因素Logistic分析 將生存組和死亡組之間差異有統計學意義的7項變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示高齡（年齡≥80歲）、HbA1c＞7%、入住ICU、合并終末期腎病是老年T2DM合并真菌感染病人死亡的獨立危險因素（P＜0.05），見表 3。

3 討論

近年來，真菌感染的發病率逐年增高，其病情發展迅速、誤診率高、病死率高，嚴重危害人類健康。T2DM病人，尤其是老年病人，因長期暴露于糖基化終產物、免疫功能低下、合并多種基礎疾病、不規范使用抗菌藥物、對侵入性診療操作耐受性差等情況，導致老年T2DM合并真菌感染的患病率和死亡率較高，給臨床診治帶來困難。

本研究顯示，老年T2DM病人真菌感染主要的入侵途徑是呼吸道，與其合并肺部基礎疾病、呼吸道的清除和防御功能下降有關，同時病人處于高血糖狀態，為真菌的繁衍提供良好環境。其次，廣譜抗生素的不規范應用和長期留置導尿管等原因，亦導致泌尿系統真菌感染的患病率逐年增加[6]。

本研究共檢出真菌295株，包括白假絲酵母菌、光滑假絲酵母菌、近平滑假絲酵母菌、熱帶假絲酵母菌、克柔假絲酵母菌、季也蒙假絲酵母菌、都柏林假絲酵母菌、曲霉菌，其中白假絲酵母菌的檢出率最高，共155株（52.54%），與其他文獻報道的老年病人資料基本一致[7]。白假絲酵母菌在真菌感染中占主導地位，但白假絲酵母菌感染的比例逐年下降，而非白假絲酵母菌感染的比例逐年上升[8]。

表3 影響老年T2DM合并真菌感染病人預后的多因素Logistic分析

目前臨床上使用抗真菌藥物主要有三唑類、氟胞嘧啶類、多烯類和棘白霉素類等，其中，三唑類藥物因抗真菌譜廣、毒性較小的優點被廣泛應用于臨床。本研究藥敏結果顯示，假絲酵母菌屬對伊曲康唑、氟康唑耐藥性較高，對5-氟胞嘧啶、兩性霉素、伏立康唑耐藥性較低。由于臨床上長期大量使用氟康唑，相關耐藥問題愈發嚴重，目前氟康唑已不再屬于臨床一線用藥，而伊曲康唑一般用于氟康唑治療失敗病人的替代治療[9]。此外，本研究檢出9株曲霉菌，占3.05%，均為呼吸道感染。曲霉菌屬廣泛存在于自然界，由于其孢子直徑很小（約2～3μm），極易通過呼吸道進入人體。侵襲性肺曲霉病主要發生在免疫功能低下的病人中，如血液惡性腫瘤、骨髓移植、器官移植、慢性肉芽腫病人[10]。在臨床上，曲霉菌屬對氟康唑天然耐藥，伏立康唑已逐漸成為曲霉菌屬感染首選治療藥物[11]。

單因素分析結果顯示，生存組和死亡組之間高齡（年齡≥80歲）、血糖控制不佳（HbA1c＞7%）、糖尿病病程≥10年、入住ICU、合并終末期腎病、侵入性操作、合并細菌感染病人的比例差異具有統計學意義，提示可能為影響老年T2DM合并真菌感染病人預后的危險因素。將以上7項變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示高齡（年齡≥80歲）、血糖控制不佳（HbA1c＞7%）、入住 ICU、合并終末期腎病是老年T2DM合并真菌感染病人死亡的獨立危險因素。高齡老年人機體抵抗力差，合并基礎疾病多，器官功能衰退；長期高血糖水平會使血液中糖基化終產物水平升高，導致血管、神經等多種組織受累，損害器官功能，導致一系列慢性并發癥的發生，增加心腦血管事件的發生率[12]；ICU病人和合并終末期腎病病人本身病情較重，侵入性操作種類多，發生真菌感染后會進一步損害器官功能，死亡風險明顯增加。

綜上所述，老年T2DM病人真菌感染的途徑以呼吸道為主，其次是泌尿道；常見的病原菌為白假絲酵母菌并且逐漸出現了耐藥菌株；假絲酵母菌屬對伊曲康唑、氟康唑耐藥性較高，對5-氟胞嘧啶、兩性霉素、伏立康唑耐藥性較低；老年T2DM合并真菌感染病人預后的相關危險因素復雜，高齡、血糖控制不佳、入住ICU、合并終末期腎病是老年T2DM合并真菌感染病人死亡的獨立危險因素。臨床診治過程中應綜合各方面因素，對危險因素及時進行干預，積極治療基礎疾病，控制血糖水平，提高機體免疫力，及時進行病原菌和耐藥性檢測，合理選用抗真菌藥物。