老年結締組織病相關肺動脈高壓的臨床特點及預后的影響因素

肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一類以肺血管阻力進行性升高為主要特征的疾病，可導致病人右心衰竭，最終導致死亡[1]。結締組織疾病是PAH最常見的病因之一，由于結締組織疾病的發病特點，通常認為結締組織病相關肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease，CTD-PAH）多發于育齡期女性。2007～2009年我國登記的CTD-PAH病人的平均年齡為36歲，然而美國和歐洲的最新數據顯示，老年PAH檢出率不斷增加[2-3]。國外CTD-PAH病人平均年齡為65歲，65歲及以上病人占63%，老年可能是PAH預后不良的重要因素[4-5]。目前，國內尚缺乏針對老年CTD-PAH病人臨床特點及生存預后的研究，本研究擬通過單中心數據比較老年和年輕CTD-PAH病人的不同臨床特征，初步探討老年CTD-PAH病人的臨床特點并尋找影響其預后的危險因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2009年4月至2018年5月南京醫科大學第一附屬醫院收治的經胸超聲心動圖評估肺動脈收縮壓（PASP）≥40 mmHg的住院CTDPAH病人。排除嚴重肺間質疾病、特發性肺動脈高壓、慢性阻塞性肺疾病相關肺動脈高壓、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓、左心相關肺動脈高壓、先天性心臟病相關肺動脈高壓及其他相關疾病肺動脈高壓病人。CTD診斷標準：（1）根據1997年美國風濕病協會（American Rheumatism Association，ACR）標準診斷系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）；（2）根據 2002年國際分類標準診斷干燥綜合征（Sjogren's syndrome，SS）；（3）根據1980年 ACR標準診斷系統性硬化癥（systematic sclerosis，SSc）；（4）根據 Sharp 標準診斷混合性結締組織病（mixed CTD，MCTD）；（5）具有臨床和血清學表現提示系統性自身免疫性疾病但未達到確定CTD分類標準的病人被定義為未分化CTD（undifferentiated CTD，UCTD）；（6）排除系統性血管炎。 本研究已通過南京醫科大學第一附屬醫院倫理委員會批準（編號：2018-SR-333）。

1.2 研究方法

1.2.1 分組：根據歐美國家通常定義“老年人”的年齡[4]，將 167例病人分為老年組（65～82 歲，n＝22）和非老年組（20～65歲，n＝145）。

1.2.2 觀察指標：（1）人口學特征：年齡、性別、體質量指數（body mass index，BMI）。 （2）臨床特征：原發病病程、PAH 病程、6 min 步行距離（6-min walking distance，6-MWD）、世界衛生組織肺動脈高壓功能分級（WHO-FC）。（3）輔助檢查指標：N端腦鈉肽前體（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）、血尿酸（uric acid，UA）、經胸超聲心動圖參數、高分辨率計算機斷層掃描（high resolution computerized tomography，HRCT）參數。

1.2.3 主要研究終點：生存時間指病人初次診斷到隨訪截止日期2018年5月，或者在隨訪截止前發生死亡的時間。

1.3 統計學方法 應用SPSS 17.0統計軟件進行數據分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗評價連續變量（正態或偏態）的分布。符合正態分布的連續變量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗。非正態分布的連續變量資料以中位數（四分位數）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。采用χ2檢驗和（或）Fisher's精確概率法對分類變量進行比較。應用Kaplan-Meier分析累計生存率。因樣本量小，將單因素分析中生存組與死亡組組間差異有統計學意義的變量納入多因素COX回歸，以確定與死亡相關的危險因素。計算風險比（HR）和95%置信區間（CI）來評估關聯的強度。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組基線資料比較 2組間年齡、性別差異有統計學意義（P＜0.05），病死率、BMI組間差異無統計學意義（P＞0.05）；2 組 CTD 疾病譜不同（P＜0.05），其中，老年組SSc-PAH（27.3%）發病率最高，非老年組SLE-PAH（45.5%）發病率最高。2組間原發病病程、PAH病程、UA、WHO-FC分級差異均無統計學意義（P＞0.05）；與非老年組相比，老年組NT-proBNP水平顯著增高（P＜0.05），6-MWD明顯降低（P＜0.05）。 2組間超聲心動圖參數及HRCT參數差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表 1 2組基線資料比較[M（Q1，Q3）]

2.2 2組生存率比較 非老年組1、3、5年生存率分別為87.9%、83.1%、71.6%，老年組 1、3、5年生存率分別為86.4%、76.2%、49.9%，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2.3 老年CTD-PAH病人預后危險因素分析 單因素分析老年CTD-PAH病人中存活組與死亡組的不同臨床特征差異，其中2組間性別差異有統計學意義（P＜0.05），其他資料2組間差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。經多因素COX回歸分析顯示，男性是老年組死亡的獨立危險因素（HR＝16.4，95%CI：2.67～100.75，P＝0.003）。

表2 存活組與死亡組基線資料的比較[M（Q1，Q3）]

3 討論

本研究結果顯示，SSc是老年CTD-PAH最常見的病因，約占總人數的27.3%，而年輕CTD-PAH病人以SLE（45.5%）最為常見。我國風濕病流行病學調查顯示，SLE的患病率（0.001%～0.1%）遠高于 SSc（0.0065%～0.01%）[6-7]。 而美國 CTD-PAH 病人中，SSc病人占62.2%，平均年齡為61.8歲，SLE病人占17.1%，平均年齡為 45.5歲[8]，SSc-PAH 發病年齡晚于SLE-PAH可能是老年CTD-PAH病人中SSc比例升高的原因之一。此外，國外一項大的隊列研究發現，≥65歲老年SSc患病率為10%，老年SSc病人較年輕病人更容易合并PAH[9]。因此，對于老年發病的PAH，在尋找病因時，需考慮SSc及SLE可能。而對于老年SSc病人更應積極進行PAH相關篩查，盡早診斷出合并PAH的病人，及時給予針對PAH的治療。

本組對象中，老年CTD-PAH病人的NT-proBNP水平更高，6-MWD更低，但其他反映心功能的指標如WHO-FC、EF與年輕病人相似；老年病人與年輕病人的PASP雖無差異，但老年病人PASP均值較年輕病人低，這與之前的研究結果相似。隨著病人年齡的增加，右心功能下降，肺動脈壓隨之下降，使老年PAH病人平均肺動脈壓及肺血管阻力低于年輕病人[4]。因此，對于老年PAH病人不能僅憑PASP評估病情，還應結合NT-proBNP、6-MWD等綜合評價，以防延誤病情。另外，在老年人群中，射血分數保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）所致肺高血壓（pulmonary hypertension，PH）發病率上升且與PAH較難鑒別[10]，錯誤的將PH-HFpEF歸類為老年CTD-PAH病人也可能是本研究老年病人NT-proBNP高，6-MWD低，但EF相似的原因之一，因此對于老年CTD-PAH病人，應更加注意與PH-HFpEF的鑒別。

本項研究顯示，老年CTD-PAH病人1、3、5年生存率與年輕病人比較差異無統計學意義，這與我們的常識似乎相悖。Schachna等[11]發現年齡是引起硬皮病PAH的一個危險因素，然而，我國的回顧性研究發現，高齡并不是CTD-PAH的死亡危險因素[2]。由于醫療體系不健全和經濟條件差，我國大部分老年CTD病人就醫率低，不能及時診斷和治療，這可能會使本研究中的老年人死亡率被低估。另外，年輕SLE病人較老年SLE病人腎損害、神經精神癥狀發生率高，預后差[12]，因此年輕CTD-APAH病人的死亡病例中有一部分死于原發病，而不是PAH，這也可能是2組死亡率差異無統計學意義的原因之一。

本研究發現，影響老年CTD-PAH病人預后的一個獨立危險因素是男性。越來越多的證據顯示，性別會對PAH預后產生影響，且PAH對女性病人的影響大，但女性預后較男性好[12-13]。其原因可能是雌激素會對女性PAH病人產生保護作用，因為它可以誘導胰島素樣生長因子，改善心肌收縮性，減輕肺動脈血管收縮[14]。因本研究老年CTD-PAH病人樣本量小，導致統計結果的置信區間范圍過大，未來需進一步擴大樣本量證實本結果。

本研究是一項單中心回顧性研究，受樣本量有限、倫理問題、隨機對照試驗很難實施等諸多問題影響，可能存在多種偏倚。且經胸超聲心動圖評估PASP對于部分病人估測值誤差較大，如三尖瓣反流峰速難以測量時，PASP易被低估。總之，本研究結果表明，老年CTD-PAH病人表現出獨特的臨床特點，男性可能是影響病人預后的一個重要危險因素，但未來還需進一步的研究來確定性別對老年CTD-PAH病人預后及治療的指導意義，明確其形成機制，更好地評估和改善老年CTD-PAH病人的預后。