2015至2017年黃石地區慢性乙型病毒性肝炎合并非酒精性脂肪性肝病的臨床與病理分析

沈 震 袁水英 費新應 劉文濤 邵志林

鄂東醫療集團市中醫醫院(市傳染病醫院)肝病科 (湖北 黃石， 435000)

最新的流行病學統計，我國現有HBV感染者約9 000萬，其中慢性乙型肝類(CHB)患者約有2 000萬[1]。隨著人民生活水平的不斷提高和“缺少鍛煉”為主生活方式的流行，CHB合并非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的發病率也呈不斷上升趨勢。因此，CHB與NAFLD之間的關系得到越來越多的重視。本研究對黃石地區2015～2017年合并NAFLD患者的臨床和病理進行了分析，旨在為臨床決策提供線索。

1.資料與方法

1.1 研究對象 選取2017年3月至2018年9月黃石市中醫醫院肝病科門診及住院病人，行肝組織穿刺以及實驗室檢查的CHB合并NAFLD患者176例為研究對象?；仡櫺苑治鲅芯?，根據有無合并(NAFLD)及程度分為CHB組，CHB合并NAFLD輕度組，CHB合并NAFLD中重度組。研究通過醫院倫理委員會通過，患者簽署知情同意書。

1.2 納入標準 ①CHB的診斷標準參照2015年中華醫學會肝病學分會和中華醫學會感染病學分會聯合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》的標準[2]。②NAFLD診斷標準參考2010年中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組修訂的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》的臨床診斷標準[3]。

1.3 排除標準 ①合并有甲型肝炎、丙型肝炎、戊型肝炎等其他嗜肝病毒感染者。②合并有酒精性肝病、藥物性肝病、自身免疫性肝病、代謝性肝病及造血系統和膽道疾病。③因過度肥胖、肋間隙過窄、腹水等因素致FibroScan檢測失敗者。④存在肝臟或者其他器官腫瘤患者。⑤肝臟穿刺失敗或未能準確讀取肝組織病理學結果的患者。⑥器官、骨髓移植術后。

1.4 實驗室檢查 肝臟生化指標主要包括 ALT、AST、GGT、TG、TC等，采用全自動生化分析儀(Hitachi，7020 型，Hitachi 公司，日本)。甲型肝炎、丙型肝炎、戊型肝炎等免疫學指標采用全自動酶標儀檢測(Thermo 公司，美國)，若樣本檢測孔的吸光度值高于空白對照孔吸光度的值2.1 倍，結果即為陽性，否則為陰性。血清HBV DNA檢測采用實時定量PCR檢測儀(LightCycler 480，Roche 公司，瑞士)，檢測區間為 500～1×108IU/ml。

1.5 肝組織學檢查及評判標準 采用16G巴德一次性全自動活組織檢查針行經皮肝穿刺獲取 1.0～2.0 cm長的肝組織標本，至少包含6個以上匯管區，用4%甲醛固定，常規石蠟切片，同時進行HE和Masson染色。固定兩位有經驗的病理醫師進行讀片。參考NAS積分(0～8分)：①肝細胞脂肪變：0分 (<5%)；1分 (5%～33%)；2分(34%～66%)；3分(>66%)。②小葉內炎癥(20 倍鏡計數壞死灶)：0分(無)；1分(<2個)；2分(2～4個)；3分(>4個)。③肝細胞氣球樣變：0分，無；1分，少見；2分，多見。④Knodell(HAI)評分系統：匯管周圍壞死(0～10分)；肝小葉內變性和灶性壞死(0～4分)；匯管區炎癥(0～4分)；肝纖維化(0～4分)。

2 結果

2.1 3組患者性別、年齡和BMI情況比較 見表1。

表1 3組患者性別、年齡和BMI情況比較

2.2 3組患者肝功能和血脂情況比較 見表2。

表2 3組患者肝功能和血脂情況比較

2.3 3組患者HBV DNA和肝臟病理組織學評分比較 見表3。

表3 3組患者HBV DNA和肝臟病理組織學評分比較分)

3 討論

據國內外的報道，CHB患者合并NAFLD的發病率約為16.3%～37.6%[5，6]。有研究表明，HBV合并NAFLD發病與宿主的年齡、性別、肥胖、BMI、TC、TG等代謝因素相關[7]，而少數研究則提出，HBV能通過增加LXRa轉錄活性上調SREBP-1以及上調PPAR-1,致肝細胞內脂肪累積而最終導致脂肪肝[8,9]。有鑒于此，理順兩者的相互關系，對于指導臨床決策和判斷預后，具有一定的積極意義。

在Machado等[6]的薈萃分析中，4 100例HBV患者中NAFLD的發病率為29.6%，其中6項研究顯示NAFLD與嚴重的肝組織炎癥無關[OR=0.69,95%CI(0.35～1.39)，P=0.305]，5項研究顯示有無NAFLD與肝纖維化等級無關[SMD 0.22,95%CI(-0.84～0.41),P=0.495]，2項研究的分析顯示有無NAFLD患者的HAI評分沒有差異[SMD 9.04,95%CI(-0.29,0.37),P=0.823]。但也有研究表明，循環中甘油三酯濃度的改變可能是誘導肝臟發生炎癥反應的重要的機制,CHB如果合并NASH，會加重肝臟炎癥和纖維化的進程。

從組織病理學分析，脂肪變性是NAFLD常見的組織學特征，主要表現為肝腺泡3區為主不同程度的大泡性、小泡性和大、小泡混合性脂肪變性。此外，大泡性肝細胞脂肪變性、小葉炎癥和竇周纖維化是NASH的組織學特征，CHB的組織學特征是彌漫性界面炎和明顯的匯管區炎癥。這些都為更準確地判斷CHB合并NAFLD患者的病情和臨床決策提供了組織學依據[10]。

本研究發現，CHB合并NAFLD的患者并不少見，入組病例在相同的轉氨酶水平下比較后發現，合并肝脂肪變的CHB組患者無論是BMI或是TC、TG水平均明顯高于單純CHB組(P<0.05)。值得注意的是，單純CHB、CHB合并NAFLD輕度者HBV DNA水平差異無統計學意義(P>0.05),但均顯著高于CHB合并NAFLD中重度者，差異有統計學意義(P<0.05),和文獻[6]報道一致，這提示即使HBV DNA水平達到了抗病毒治療的標準，肝臟的炎癥活動仍然可能是因為肝脂肪變引起的，需要充分衡量抗病毒治療的必要性以及針對脂肪肝進行相應的規范治療，包括了飲食控制和體育鍛煉，以及保肝降酶治療。在組織學上比較，3組患者的肝纖維化評分水平差異無統計學意義(P>0.05)。雖然，脂肪變的CHB患者均具有典型的肝脂肪變和肝臟氣球樣變，但對于單純CHB及CHB合并NAFLD輕度組，肝臟炎癥主要表現為匯管區周圍及匯管區炎，故其炎癥和纖維化仍然考慮和HBV活動有關，需要抗病毒治療；而對于CHB合并NAFLD中重度者，肝臟炎癥主要表現為小葉炎癥，匯管周圍肌匯管區炎較輕，故轉氨酶的升高主要與肝脂肪變有關。

由此看來，肝臟脂肪變的程度，并不加重CHB患者的肝纖維化程度，肝脂肪變輕度的CHB患者肝功能的異常主要和HBV活動有關，而肝脂肪變中重度的CHB患者肝功能異常則可能和脂肪肝有關，脂肪肝與HBV DNA水平的關系仍需進一步研究。