增殖型狼瘡性腎炎患者血清中性粒細胞胞漿抗體陽性的臨床意義

陳惠宇，丁涵露

(1.西南醫科大學附屬醫院腎內科，四川 瀘州 646000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院腎病內科，四川 成都 610072)

狼瘡性腎炎(LN)是系統性紅斑狼瘡(SLE)最嚴重的并發癥，往往提示預后不佳[1]，二者發病機制尚不明確，但針對胞核及胞質的自身抗體在發病中起重要作用[2，3]。抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)是一種自身抗體，分為核周型(p-ANCA)和胞質型(c-ANCA)[4]。許多研究報道LN中血清ANCA的存在[1，5，6]，且ANCA陽性是LN不良腎臟結局的獨立危險因素[1]，抗髓過氧化物酶抗體(MPO-ANCA)升高的無LN的SLE患者未來更可能發展為增殖型LN(PLN，即WHO分類中的III和IV型)[7]。目前國內尚無ANCA陽性PLN的相關報道，因此，本研究探討ANCA陽性在PLN中的可能意義，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2014年7月至2018年8月四川省人民醫院腎活檢確診為PLN的患者54例，均符合美國風濕病學會制定的SLE診斷標準，排除腎穿前使用激素及免疫抑制劑、未檢測ANCA和臨床病理及實驗室資料不全者。

1.2 方法①一般資料：性別、年齡、并發癥、治療藥物。②實驗室檢查：白細胞(WBC)、血紅蛋白(HB)、血小板(PLT)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、血清白蛋白(ALB)、尿素(Urea)、血清肌酐(Scr)、血漿纖維蛋白原濃度(Fib)、D-二聚體(D-dimer)、補體C3(Cc3)、抗ds-DNA抗體(Anti-dsDNA)、p-ANCA、c-ANCA、ENA譜、尿紅細胞計數(URBC)、尿隱血(BLD)、尿蛋白(PRO)、尿管型(CAST)。③病理資料：病理類型及病理表現。

1.3 統計學方法采用統計軟件SPSS 22.0分析數據。計量資料符合正態分布以均數±標準差表示，采用t檢驗，不符合正態分布以M(Q1，Q3)表示，采用秩和檢驗；計數資料采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

所有患者c-ANCA均為陰性，故根據p-ANCA結果，將54例PLN患者分為p-ANCA陽性組(n=41)和p-ANCA陰性組(n=13)。

2.1 病理類型分布情況在病理類型分布方面，兩組差異無統計學意義(P> 0.05)，見表1。

2.2 實驗室指標比較p-ANCA陽性組Cc3較p-ANCA陰性組低，抗ds-DNA抗體水平較p-ANCA陰性組高(P< 0.05)。兩組其他實驗室指標比較差異無統計學意義(P> 0.05)，見表2。

表1 p-ANCA陽性組及p-ANCA陰性組PLN各病理類型所占比例比較 [%(n/n)]

表2 p-ANCA陽性組及p-ANCA陰性組PLN實驗室指標的比較

2.3 病理資料比較p-ANCA陽性組與p-ANCA陰性組常見病理損傷方面差異無統計學意義(P> 0.05)，見表3。

2.4 使用藥物情況比較所有PLN患者均使用基礎糖皮質激素治療，部分患者聯合使用環磷酰胺(CTX)和/或嗎替麥考酚酯(MMF)，極少數使用他克莫司。兩組在CTX和MMF的使用上差異均無統計學意義(P> 0.05)，見表4。

2.5 并發癥比較p-ANCA陽性組與p-ANCA陰性組在常見并發癥方面差異無統計學意義(P> 0.05)，見表5。

表3 p-ANCA陽性組及p-ANCA陰性組病理資料比較 [n(%)]

表4 p-ANCA陽性組及p-ANCA陰性組藥物使用情況比較

表5 p-ANCA陽性組及p-ANCA陰性組并發癥比較 [n(%)]

3 討論

近二十年來，越來越多的學者注意到SLE及LN血清ANCA的存在，并致力于探討ANCA陽性在二者中的作用，ANCA在SLE及LN的高陽性率表明其或許參與疾病的發生發展。既往有研究發現ANCA在LN中的陽性率為45.4%～55.6%，而且全部是p-ANCA[8，9]，但也有報道發現LN中c-ANCA和不典型ANCA陽性[10]。ANCA陽性的LN病理類型以IV型和III型為主[8，9，11]，但既往研究均未針對LN病理分型進行獨立細化分析，故本研究著重于探討在PLN中，血清ANCA陽性的可能意義。結果發現ANCA在PLN中的陽性率為75.9%(41/54)，且均為p-ANCA，但這一結果并不能說明PLN患者血清ANCA陽性者均為p-ANCA，或許因樣本量小和地域差異等局限導致，但至少可說明PLN患者血清ANCA以p-ANCA為主。本研究發現p-ANCA陽性組較p-ANCA陰性組PLN有更高的抗ds-DNA水平和更低的補體C3水平，這一結果與Turner-Stokes等在LN的研究中的結果一致[12]，提示PLN血清p-ANCA陽性或許與狼瘡活動有關。基于此，對于臨床醫生而言，PLN患者血清ANCA陽性或許可以視為一種“危險”信號，在考慮這類患者病情和治療方面可作為一個參考因素，但是這并不表示以降低血清ANCA為目的性治療，血清ANCA的轉陰或者降低對PLN患者的長期預后有無影響，尚需長期隨訪研究。

本研究發現血清p-ANCA陽性和p-ANCA陰性PLN，在其他實驗室指標、病理損傷、并發癥、使用藥物方面差異無統計學意義，但不排除樣本量不夠的因素。有報道稱ANCA陽性的LN與ANCA陰性LN比較，嚴重血尿(鏡檢紅細胞≥++/HP)、管型陽性率、血紅蛋白、新月體形成、腎小管萎縮和微血栓等方面有統計學差異[8，9]，而本研究并未得出這一結果，考慮原因可能為增殖型LN病情較重，不管ANCA陽性還是陰性，本身就常伴有嚴重血尿、尿管型及病理損傷。因本中心未對部分腎穿患者進行各項病理損傷面積評估，進而未進行AI、CI評分，因此只能對各病理損傷的“有”和“無”進行統計分析，這也是本研究的不足之處，同時，因部分患者無24小時尿蛋白定量、補體C4等資料，故未將這些指標納入研究。

國外出于血清ANCA陽性或病理特征的考慮，更傾向于應用CTX來治療ANCA陽性的LN[12]，國內一項研究將血清ANCA陽性的LN根據治療藥物分為CTX組和MMF組，發現MMF組誘導緩解率高于CTX組，且獲得緩解時間短于CTX組[11]。而本研究發現血清ANCA陽性的PLN，CTX的選擇多于MMF，就需要進一步的研究來評估CTX及MMF對PLN的療效。

總之，本研究發現血清p-ANCA陽性組PLN有更高的抗ds-DNA水平和更低的補體C3水平，表明p-ANCA陽性PLN患者更可能表現為狼瘡活躍，p-ANCA或許參與了PLN的病理過程。但是本研究并不能解釋ANCA在增殖型LN中的具體發病機制，也未檢測p-ANCA所針對的具體抗原，并未分析ANCA陽性與PLN預后的關系，這些問題均需要進一步的相關研究來解決。