多b值DWI在WHOⅡ～Ⅲ級腦星形細胞瘤IDH基因型的診斷價值

鄧曉琳，張輝，王效春，譚艷，秦江波

星形細胞瘤(astrocytoma)是顱內(nèi)最常見的原發(fā)性腫瘤，具有進展快、預后差、復發(fā)率高等特點[1]。2016版世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)腫瘤分類中，依據(jù)分子學特征，將其分成IDH突變型、IDH野生型及NOS三種類型[2]。有學者研究發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤IDH基因突變能作用于體內(nèi)免疫微環(huán)境進而影響患者的預后[3]，IDH突變是提示膠質(zhì)瘤預后較好的因素之一[4]，目前檢測IDH突變主要是DNA直接測序、焦磷酸測序、抗體法等[5]，存在診斷滯后、成本昂貴等不足。因此無創(chuàng)診斷星形細胞瘤IDH基因型對于治療方式的選擇和預后的評估具有重要臨床意義。多b值擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)可以量化腫瘤組織的灌注和擴散信息，檢測組織微觀結(jié)構變化。本研究旨在探討多b值DWI對WHO Ⅱ～Ⅲ級星形細胞瘤IDH基因型的診斷價值。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析我院2015至2018年經(jīng)病理確診的WHOⅡ～Ⅲ級共32例，標本送至北京泰普舜康醫(yī)學檢驗所進行Sanger (雙脫氧末端終止法)測序得到IDH基因型，將其分成IDH突變組和IDH野生組，患者術前均行顱腦常規(guī)MRI平掃、增強掃描及多b值DWI掃描。本研究已獲得倫理委員會批準，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 圖像采集

使用GE Signa HDx 3.0 T MR超導型，采用8通道相控陣線圈收集圖像。常規(guī)MRI掃描序列包括：軸位、矢狀位T1WI：TR 1674 ms，TE 20 ms，F(xiàn)OV 24.6 cm×24.6 cm；軸位T2WI：TR 6820 ms，TE 1.6 ms，F(xiàn)OV 22 cm×22 cm；軸位T2FLAIR：TR 8024 ms，TE 126.8 ms，F(xiàn)OV 22 cm×22 cm，層厚均為6.0 mm。增強掃描：TR 1500 ms，TE 14.5 ms，F(xiàn)A 90°，激勵次數(shù)1，視野240×255，矩陣128×128。

多b值DWI采用平面回波序列(echo-planar imaging，EPI)，掃描參數(shù)：采用總計13個b值(0、20、50、100、200、400、800、1200、1800、2500、3000、3500、4000 s/mm2)，TR 3000 s，TE 115.5 s，NEX為3，F(xiàn)OV 24 cm×24 cm，矩陣128×128，層厚6.0 mm，層間距為1.0 mm。

1.3 圖像后處理及參數(shù)測量

將原始圖像導入GE AW 4.4工作站，通過MADC及水通道蛋白(aquaporine，AQP)后處理軟件得到AQP相關擴散系數(shù)(aquaporines related diffusion coef ficient，AQP-ADC)、純擴散系數(shù)(true diffusion coefficient，D)、灌注相關擴散系數(shù)(perfusion related diffusion coefficient，D*)、灌注分數(shù)(perfusion fraction，f)偽彩圖，結(jié)合患者平掃及增強圖像，由2名經(jīng)驗豐富的影像科醫(yī)師指導，筆者在腫瘤強化最明顯區(qū)域和同一層面對側(cè)正常腦實質(zhì)勾畫感興趣區(qū)(region of interest，ROI)，ROI大小約20～30 mm2，選取時盡量避開壞死、囊變、出血、鈣化等區(qū)域。每個ROI測量三次取平均值，計算校正后參數(shù)值：相對AQP-ADC (relative AQP-ADC)、相對D (relative D)、相對D*(relative D*)和相對f (relative f)。

1.4 統(tǒng)計學分析

使用統(tǒng)計學軟件SPSS 22.0對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料采用(x±s)表示，對所得數(shù)據(jù)進行正態(tài)性檢驗，對于符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，運用兩樣本t檢驗分析IDH突變組與IDH野生組腫瘤實質(zhì)區(qū)各參數(shù)值差異，對具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)的參數(shù)，進一步繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線，并計算其敏感性、特異性。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料比較

所收集的32例腦星形細胞瘤患者中，IDH突變組17例(男9例，女8例)，IDH野生組15例(男9例，女6例)，突變組平均年齡為(44.41±12.28)歲，野生組平均年齡(58.20±12.57)歲，各組間年齡及性別差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

表1 不同IDH基因型的星形細胞瘤多b值DWI參數(shù)比較(x±s)Tab. 1 Comparison of multi b-values DWI parameters in astrocytomas with different genotypes (x±s)

2.2 多b值DWI參數(shù)比較

腦星形細胞瘤IDH突變組rD值高于IDH野生組，D*、rD*、rf值低于野生組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，兩組間AQP-ADC、rAQP-ADC、D、f值差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)(表1；圖1，2)。rD、D*、rD*、rf值對于星形細胞瘤IDH基因型的診斷效能詳見表2，ROC曲線見圖3。

圖1 男，47歲，WHO Ⅲ級IDH突變型 圖2 女，62歲，WHO Ⅲ級IDH野生型。A～E：分別對應同層面的增強、D*、f、D、AQP-ADC圖Fig. 1 Male, 47 years old, WHO grade Ⅲ astrocytoma with mutation of IDH. Fig. 2 Female, 62 years old, WHO grade Ⅲ astrocytoma with IDH wide-type. A—E:The image of enhancement, D*, f, D and AQP-ADC at the same level.

表2 多b值DWI參數(shù)對星形細胞瘤IDH基因型的診斷效能Tab. 2 Diagnostic ef ficacy of multiple b-values DWI parameters in genotypes of IDH on astrocytomas

圖3 瘤體的AQP-ADC、rD、D*、以及rf的ROC曲線Fig. 3 ROC curves of the rD, D*, rD* and rf.

3 討論

3.1 臨床資料分析

本次實驗收集的32例腦星形細胞瘤IDH基因突變率為53.13%，證實在WHO Ⅱ～Ⅲ星形細胞瘤中IDH突變現(xiàn)象普遍存在[6]，與王川等[7]報道的Ⅱ級突變率54.6%和Ⅲ級突變率69.2%基本相符。研究發(fā)現(xiàn)腦星形細胞瘤患者IDH突變組平均年齡低于野生組，星形細胞瘤IDH發(fā)生突變現(xiàn)象在年輕患者中更加普遍，這與Metellus等[8]觀點一致。

3.2 多b值DWI參數(shù)分析

DWI是一種反映水分子無規(guī)則運動的成像方式，已被廣泛應用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腹盆等部位的疾病診斷。傳統(tǒng)的DWI量化得到的ADC，僅反映了細胞間水分子自由擴散情況，忽視了微循環(huán)毛細血管血流量的影響，多b值DWI通過設定由低到高多個b值可以把擴散和灌注信息分開，得到D*、D和f值，AQP與腫瘤細胞遷移、細胞骨架變化有關，超高b值(b＞1700 s/mm2)時測得的AQP-ADC可以量化水孔蛋白進行主動轉(zhuǎn)運的水分子信息[9-10]，因此多b值DWI較傳統(tǒng)DWI能更準確反映腫瘤組織微觀變化。

在本研究中筆者發(fā)現(xiàn)星形細胞瘤IDH突變組中rD值高于野生組(P＜0.05)，影響擴散的因素包括細胞密度、細胞膜的完整性、細胞內(nèi)外間隙等，提示IDH突變型中腫瘤細胞數(shù)較少，細胞間隙大，水分子擴散受限程度輕，與武文杰等[11]通過擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)研究膠質(zhì)瘤IDH基因型結(jié)果相符。推測原因可能有以下兩點：(1) IDH發(fā)生突變使體內(nèi)三羧酸循環(huán)途徑受影響，腫瘤細胞處于低能量狀態(tài)，細胞增殖呈相對不活躍，表現(xiàn)為rD值升高；(2)IDH的突變導致還原型輔酶Ⅱ生成下降，腫瘤細胞更易受外界氧化破壞[12]。

筆者還發(fā)現(xiàn)星形細胞瘤IDH突變型的D*、rD*和rf值低于野生組，D*反映毛細血管灌注，f代表D*所占的容積分數(shù)，二者主要與微血管密度、血容量及血流速度等有關，說明在IDH野生型中微循環(huán)灌注更加豐富。Kickingereder等[13]通過相對腦血容量(relative cerebral blood volume，rCBV)來定量分析IDH突變與HIF-1α的關系，發(fā)現(xiàn)IDH突變型中rCBV低于野生型，Xing等[14]通過聯(lián)合擴散加權成像(DWI)和動態(tài)磁敏感對比增強(dynamic susceptibility contrast，DSC)研究星形細胞瘤基因突變情況，發(fā)現(xiàn)IDH突變型患者腦血容量下降，進一步證明IDH突變型中灌注減低。這可能是由于IDH突變型中α-酮戊二酸(α-ketoglutarate，α-KG)轉(zhuǎn)變成2-羥基戊二酸(2-hydroxyglutarate，2-HG)，影響α-KG-脯氨酰羥化酶(prolyl hydroxylases，PHD) -缺氧誘導因子-1α(hypoxia induced factor-1α，HIF-1α)信號通路，改變體內(nèi)HIF-1α含量[15-16]，HIF-1α在缺氧環(huán)境下維持癌細胞的生長和繁殖，IDH突變型中2-HG的積聚能使HIF-1α的降解增加[17-19]，新生血管形成減少，表現(xiàn)為灌注的減低。

然而，本研究仍存在以下不足：收集的病例數(shù)較少，手工勾畫感興趣區(qū)存在一定誤差。接下來筆者將繼續(xù)收集病例，并結(jié)合其他功能磁共振技術進一步探究影像與膠質(zhì)瘤IDH基因型的關系。

綜上所述，多b值DWI的rD、D*、rD*、rf參數(shù)值能無創(chuàng)評估腦星形細胞瘤IDH基因型，其中rD和D*的敏感度和特異度均較高，有助于指導腦星形細胞瘤IDH作用位點靶向藥物治療的研究以及對預后的評估。

利益沖突：無。