探討恩替卡韋治療拉米夫定耐藥慢性乙型病毒性肝炎(CHB)患者的臨床效果

蔡樂斌 陶娜 郭文

[摘要] 目的 觀察在拉米夫定耐藥慢性乙型病毒性肝炎（CHB）患者中應用恩替卡韋治療的臨床效果分析。方法 方便選取在該院近期（2015年7月—2018年2月時期）收治拉米夫定耐藥CHB患者總計60例，均采取恩替卡韋治療6個月，并對患者進行4個月的有效隨訪。對照治療后不同時間段的臨床效果，不良反應發生率及肝功能、乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸（HBV -DNA）變化。 結果 患者入組后治療第1個月顯效率為53.33%，有效率為16.67%，總有效率為70.00%;治療第2個月顯效率為68.33%，有效率為10.00%，總有效率為78.33%;治療第3個月顯效率為76.67%，有效率為8.33%，總有效率為80.00%;治療第4個月顯效率為81.67%，有效率為8.33%，總有效率為90.00%（P=0.001）。治療前患者肝功能指標及HBV -DNA指標水平較高，治療后肝功能指標及HBV -DNA指標水平較治療前明顯下降，差異有統計學意義（P=0.002）。 結論 對于拉米夫定耐藥CHB患者患者而言，采取恩替卡韋治療，可獲得較好的臨床治療效果，并發癥較低且可明顯改善患者肝功能，降低HBV-DNA表達量，效果理想。

[關鍵詞] 恩替卡韋;拉米夫定耐藥;慢性乙型肝炎;臨床效果

[中圖分類號] R512.6+2? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-0742（2019）04（c）-0122-03

[Abstract] Objective To observe the clinical effect of entecavir in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B （CHB）. Methods A total of 60 patients with lamivudine-resistant CHB treated with entecavir for 6 months in our hospital （July 2015 to February 2018） were convenient selected. The patients were followed up for 4 months. The clinical effects， incidence of adverse reactions， liver function and changes of hepatitis B virus deoxyribonucleic acid （HBV-DNA） at different time points after treatment were compared. Results One month after treatment. The marked effective rate was 53.33%， the effective rate was 16.67%， the total effective rate was 70.00%. Two months after treatment， the marked effective rate was 68.33%， the effective rate was 10.00%， the total effective rate was 78.33%. Three months after treatment， the marked effective rate was 76.67%， the effective rate was 8.33%， the total effective rate was 80.00%. Four months after treatment， the marked effective rate was 81.67%， the effective rate was 8.33% and the total effective rate was 90.00% （P=0.001）. The level of liver function index and HBV-DNA index before treatment was high， and the level of liver function index and HBV-DNA index after treatment decreased significantly. The difference was statistically significant （P=0.002）. Conclusion Entecavir is effective in the treatment of the patients with lamivudine-resistant CHB. It can improve liver function， reduce complications and the expression of HBV-DNA.

[Key words] Entecavir; Lamivudine resistance; Chronic hepatitis B; Clinical effect

病毒引起的傳染性疾病-乙型病毒性肝炎（HBV），可致肝臟衰竭、肝硬化以及肝癌等，臨床在抗病毒治療同時抑制纖維化，拉米夫定等為臨床常用藥物，且伴隨著其應用的范圍廣，療程長，逐漸出現了耐藥[1]。據不完全統計，每100例拉米夫定療程>4年患者中，約有70例出現由基因突變所產生拉米夫定耐藥株，稱為CHB患者中難治療者[2]。恩替卡韋也是HBV常用藥物，以耐藥率低、抗病毒能力強、低不良反應使用[3]。但是其對拉米夫定耐藥性CHB患者較少見相關報道，該研究將在該院近期（2015年7月—2018年2月時期）收治拉米夫定耐藥CHB患者總計60例，并對照治療效果，及對患者肝功能的影響，旨在為臨床此類患者的治療，提供有效的研究支持，現報道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

納入標準[4]：HBV病史;經過拉米夫定療程>1年，HBV-DNA先下降，后反彈>1.0×103/mL，發現YMDD變異株;HBsAg（+）或（-），HBV-DNA（+）：2ULN<丙氨酸氨基轉移酶（ALT）<10 ULN，總膽紅素<5 mg/dL（85.5 μmol/L）;依從性良好;可配合治療。排除標準[5]：合并其他甲、丙、丁、戊型肝炎病毒重疊感染;伴有失代償性肝硬化;明顯的心、腦、腎病史;精神病和糖尿病史;酗酒和吸毒史;妊娠及哺乳期婦女;近半年內使用過抗病毒藥及免疫調節劑、糖皮質激素。方便在該院近期收治拉米夫定耐藥CHB患者總計60例，男32例（53.33%），女28例（46.67%），患病時間1.5～5.2年，平均患病時間（3.2±0.4）年，年齡31～69歲，平均（42.3±3.7）歲，服用拉米夫定療程1.3～4.5年，平均（2.9±0.3）年。入組前對患者開展相應的健康教育與誠信用藥合同書，患者知情同意并簽字，且該次研究入組患者均經該院醫學倫理委員會批準實施。

1.2? 治療方法

患者入組后完善相關檢查，予恩替卡韋片（國藥準字H20052237，規格：0.5 mg×7片）0.5 mg 1次/d餐前或餐后至少2 h口服;采取恩替卡韋治療6個月，并對患者進行4個月的有效隨訪。

1.3? 評價標準

在患者治療前、后檢查肝功，并記錄不良反應[6]。治療6個月后，根據臨床療效化驗室指標情況評價：癥狀體征顯著改善，ALT 和總膽紅素（TBIL）水平降低兩倍以上，凝血酶原活動度（PTA）大于75%，HBV-DNA<1.0×103/mL為顯效;癥狀體征有所改善，ALT 和TBIL 水平降低小于1 倍，PTA 低于60%，HBV-DNA小于1.0×103/mL為有效;未達到上述指標為無效。總有效=顯效+有效。

1.4? 統計方法

采用SPSS 17.0統計學軟件分析數據，均數±標準差（x±s）表示計量數據，組間比較t檢驗;百分比（%）表現計數數據，行χ2校驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2? 結果

2.1? 入組患者不同治療時間的療效比較

患者入組后治療第1個月顯效率為53.33%，有效率為16.67%，總有效率為70.00%;治療第2個月顯效率為68.33%，有效率為10.00%，總有效率為78.33%;治療第3個月顯效率為76.67%，有效率為8.33%，總有效率為80.00%;治療第4個月顯效率為81.67%，有效率為8.33%，總有效率為90.00%。見表1。

2.2? 患者治療前后肝功能及HBV-DNA變化對照

治療前患者肝功能指標及HBV -DNA指標水平較高，治療后肝功能指標及HBV -DNA指標水平較治療前明顯下降，差異有統計學意義（P<0.001）。見表2。

3? 討論

在CHB的治療上主要采用抗病毒、改善肝功能、防止肝臟纖維化和防止發展等綜合治療，而在諸多不同治療理論中，統一治療方案為通過藥物對HBV-DNA 復制進行有效抑制是整個治療中的關鍵步驟[7]。以拉米夫定為代表的核苷（酸）類似物，為首個臨床使用對CHB治療的藥物，進而開創了CHB 治療的新時代，具有較高的耐藥率和不良反應發生率，但是長期使用則致患者體內病毒變異，增加耐藥率[8]。恩替卡韋為目前抗HBV 藥物中作用較強的核苷類似物藥物，具有高效磷酸化過程，進入機體后形成有活性的三磷酸恩替卡韋（ETV-TP）。其細胞內濃度較高，可高出三倍以上針對細胞外[9]。而較高活性的三磷酸恩替卡韋可積極加入到與三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷的競爭中，促HBV-DNA 正鏈及mRND反轉錄負鏈形成，抑制病毒復制過程種的聚合酶，以降低病毒復制水平，且不容易發生耐藥情況[10-11]。該研究中，患者入組后治療第1個月顯效率為53.33%，有效率為16.67%，總有效率為70.00%;治療第2個月顯效率為68.33%，有效率為10.00%，總有效率為78.33%;治療第3個月顯效率為76.67%，有效率為8.33%，總有效率為80.00%;治療第4個月顯效率為81.67%，有效率為8.33%，總有效率為90.00%。可見在拉米夫定耐藥CHB患者的治療中，采取恩替卡韋治療，隨著療程的延長，其臨床有效率不斷上升，在治療第1個月的總有效率達到70%，治療第3個月達到80%，第4個月可達到90%。因本組隨訪時間較短，無法明確其長期療效。治療前患者肝功能指標及HBV -DNA指標水平較高，可見拉米夫定耐藥CHB患者中，肝功能受損較嚴重，HBV病毒復制較迅速。治療后肝功能指標及HBV-DNA指標水平較治療前明顯下降，差異有統計學意義（P<0.001）。可見在恩替卡韋治療下的拉米夫定耐藥CHB患者，其肝功能可明顯改善，病毒復制也逐漸減少，利于患者病情恢復。李曉鶴等[12]研究結果顯示，觀察組治療總有效率為92%，顯著高于對照組的73%，差異有統計學意義。這與該研究結果具有一致性。

綜上所述，對于拉米夫定耐藥CHB患者患者而言，采取恩替卡韋治療，可獲得較好的臨床治療效果，并發癥較低且可明顯改善患者肝功能，降低HBV-DNA表達量，效果理想。而本研究中，因地區特性，入組患者較少而隨訪時間較短，無法明確恩替卡韋對拉米夫定耐藥CHB患者的長期療效。

[參考文獻]

[1]? 邱粵勇，黃錦榮，石小楓.拉米夫定與恩替卡韋治療慢性乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭的療效[J].深圳中西醫結合雜志，2017，27（21）： 151-152.

[2]? 徐建明，李兵，游紅勇，等.恩替卡韋聯合替諾福韋與恩替卡韋聯合阿德福韋治療拉米夫定耐藥性慢性乙型肝炎患者療效比較[J].檢驗醫學與臨床，2016，13（13）：1788-1791.

[3]? 王榮，高波，李珺，等. 類風濕性關節炎并乙肝相關性腎病一例臨床分析[J]. 臨床誤診誤治，2016，29（9）：35-37.

[4]? 姚紅玉，陳陶陽，曲春楓，等.啟東乙肝疫苗干預研究隨訪人群中慢性乙肝肝硬化患病的危險因素分析[J].中華疾病控制雜志，2016，20（9）：880-884.

[5]? 袁宇慧，程輝.恩替卡韋對慢性乙型肝炎患者免疫功能的影響[J]. 解放軍預防醫學雜志，2016，34（5）：712-714，717.

[6]? 程波，普布扎西，柏爭鳴，等.拉米夫定與恩替卡韋治療藏族慢性乙型肝炎患者的臨床療效和安全性對比[J].西南軍醫，2017，19（5）： 409-412.

[7]? 劉秀榮，鄧麗寧，侯宏波.恩替卡韋聯用阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎的系統評價[J].臨床藥物治療雜志，2017，15（1）： 43-47.

[8]? 臧瑋，田立峰，邱芳，等.聚乙二醇干擾素 α-2a 聯合恩替卡韋治療拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者療效分析[J].實用肝臟病雜志， 2017，20（3）：350-351.

[9]? 劉倩，常樹珍，崔速南，等.恩替卡韋對核苷類藥物經治慢性乙型病毒性肝炎患者的抗病毒療效觀察[J].新醫學，2017， 48（3）：184-187.

[10]? 雷錦輝，羅君，張大志，等.恩替卡韋初始單藥與拉米夫定和阿德福韋酯聯用對 HBe Ag 陽性慢性乙型肝炎患者抗病毒的療效比較[J].抗感染藥學，2017，14（4）：838-840.

[11]? 肖年軍，鄒志康，寧守斌，等.中美空軍飛行學員醫學選拔對照實證研究 - 肝脾異常[J].空軍醫學雜志，2016，32（1）：31-34.

[12]? 李曉鶴，何清，曾麗嬌，等. HBe Ag 陽性慢性乙肝患者干擾素療效欠佳序貫核苷類似物治療的療效觀察[J].中華實驗和臨床病毒學雜志，2015，29（1）：5-7.

（收稿日期：2019-01-23）