兩種肝素類藥物輔助應用對老年重癥社區獲得性肺炎病人療效及安全性的影響

袁靈 鄧小利 王利洪 羅佳 吳文友

重癥社區獲得性肺炎（CAP）是內科常見急重癥之一，多因病原微生物侵襲肺組織后誘發急性肺實質炎癥及繼發全身炎癥反應；流行病學報道顯示，該病總體死亡率約為5%～20%，老年人群更可達33%，嚴重威脅病人生命安全［1］。已有研究顯示，老年重癥CAP病人病情嚴重程度與凝血功能異常關系密切，積極有效抗凝干預對改善病人臨床預后和降低死亡率具有重要意義［2］。普通肝素和低分子肝素均是目前臨床較為常用的抗凝藥物，兩者用于重癥CAP治療均可有效縮短呼吸支持時間，避免多器官功能障礙綜合征（MODS）和死亡的發生［3］；但選擇何者可更顯著增加病人的臨床受益尚缺乏相關隨機對照研究證實。本文旨在探討普通肝素和低分子肝素輔助應用對老年重癥CAP病人血氣分析指標、急性生理與慢性健康評分（APACHE-Ⅱ）及凝血功能的影響，為臨床治療方案選擇提供依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取我院2015年1月至2017年10月收治的老年重癥CAP病人共140例，以隨機數字表法分為A組和B組，每組各70例。A組中男37例，女33例，年齡67～85歲，平均（72.05±5.62）歲；呼吸衰竭Ⅰ型31例，Ⅱ型39例；合并2型糖尿病29例，原發性高血壓45例，冠心病23例。B組中男39例，女31例，年齡 65～84 歲，平均（72.48±5.70）歲；呼吸衰竭Ⅰ型33例，Ⅱ型37例；合并2型糖尿病33例，原發性高血壓46例，冠心病21例。2組病人一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已獲得醫院倫理委員會批準。

1.1.1 納入標準：（1）符合《社區獲得性肺炎診斷和治療指南》診斷標準［4］；（2）年齡≥65 歲；（3）首次發病；（4）病人家屬知情同意。

1.1.2 排除標準：（1）近4周應用研究相關藥物；（2）急性肺栓塞；（3）肺結核；（4）惡性腫瘤；（5）甲狀腺功能亢進；（6）丙氨酸氨基轉移酶或天門冬氨酸氨基轉移酶＞60 U／L；（7）血肌酐＞120 μmol／L；（8）血液系統疾病；（9）臨床資料不全。

1.2 治療方法 2組病人均給予無創正壓通氣、敏感抗生素、解除氣道痙攣、糾正水電解質酸堿平衡紊亂及營養支持等對癥干預。其中A組病人采用普通肝素（康普藥業股份有限公司生產，國藥準字H43020295，規格2 mL：12500 IU）輔助治療，每次6250 IU腹部皮下注射，2次／d；B組病人采用低分子肝素鈣（法國LaboratoireGlaxoSmithKline生產，注冊證號H20080480，規格 0.4 mL：4100 IU）輔助治療，每次4100 IU腹部皮下注射，2次／d。2組病人治療時間均為7 d。

1.3 觀察指標 （1）治療7 d內有創通氣率和死亡率；（2）血氣分析指標：動脈血氧分壓（PaO2）、動脈二氧化碳分壓（PaCO2）及血氧飽和度（SpO2），檢測儀器采用德國西門子公司生產RAPIDLab?348全自動血氣分析儀；（3）采用APACHE-Ⅱ評分評價病情嚴重程度；（4）凝血功能指標：活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、血小板（PLT）、血栓素 B2（TXB2）、6-酮前列腺素 F1α（6-keto-PGF1α）及 P 選擇素（CD62p），其中 APTT、PT及PLT采用山東海力孚公司生產HF6000-4全自動血凝分析儀檢測，TXB2、6-keto-PGF1α及CD62p采用瑞士羅氏診斷公司生產Cobas C312型全自動生化分析儀檢測；（5）不良反應：記錄病人治療期間皮膚瘀斑、牙齦出血、鼻腔出血、消化道出血及肉眼血尿發生率。

1.4 療效判定標準［4］顯效：癥狀體征基本消失，動脈血氣指標明顯改善，體溫和胸部X線影像學表現恢復正常；有效：癥狀體征有所緩解，動脈血氣指標有所改善，且體溫下降；無效：未達上述標準。

1.5 統計學方法 采用SPSS 20.0軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以百分表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較 2組臨床療效比較差異無統計學意義（P＞0.05）。 見表1。

表1 2組臨床療效比較（n，n=70）

2.2 2組有創通氣率和死亡率比較 B組有創通氣率顯著低于 A 組（χ2=4.46，P＜0.05）；2組死亡率比較差異無統計學意義（χ2=0.89，P＞0.05）。 見表2。

表2 2組有創通氣率和死亡率比較（n，%，n=70）

2.3 2組治療前后血氣分析指標水平比較 治療后，2組 PaO2、PaCO2及 SpO2水平均優于治療前（P＜0.05），且B組PaO2、PaCO2及 SpO2水平均顯著優于A 組（P＜0.05）。 見表3。

表3 2組治療前后血氣分析指標水平比較（ˉx±s，n=70）

2.4 2組治療前后APACHE-Ⅱ評分比較 治療后，2組APACHE-Ⅱ評分均顯著降低（P＜0.05），且B組APACHE-Ⅱ評分顯著低于A組（P＜0.05）。見表4。

2.5 2組治療前后凝血功能指標水平比較 治療后，A組APTT、PT水平升高（P＜0.05），B 組治療前后差異無統計學意義（P＞0.05）；B組APTT和PT水平顯著低于A組（P＜0.05）。2組病人治療前后PLT水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組TXB2和6-keto-PGF1α水平比較差異無統計學意義（P＞0.05），但與治療前相比差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療后，B組CD62p水平顯著低于A組及治療前（P＜0.05）。 見表 5。

2.6 2組出血事件發生率比較 2組出血事件發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表6。

表5 2組治療前后凝血功能指標水平比較（ˉx±s，n=70）

表6 2組出血事件發生率比較（n，%，n=70）

3 討論

重癥CAP具有進展迅速、病情復雜及死亡率高等特點，而年齡是公認的臨床預后的獨立危險因素之一［5］。老年重癥CAP病人早期表現多不明顯，往往在病情加重后方接受治療，延誤最佳救治時機；同時年齡增加導致器官功能減退使得無法應用部分急救藥物，這亦是導致死亡率增加的重要原因［6］。已有基礎及臨床研究證實［7-8］，重癥CAP病人病情進展過程中多種炎性細胞因子、內皮素及組胺釋放，廣泛參與到機體免疫炎性防御反應，并激活補體誘發凝血反應；而同時發生的免疫活性細胞瀑布級聯反應還可加重機體纖溶紊亂現象，造成隱性彌散性血管內凝血（DIC）和肺血管微血栓形成，最終累及心臟、腎臟，導致MODS發生。故近年來國內外診療指南推薦在常規對癥干預基礎上進行積極有效抗凝，通過糾正凝血功能紊亂現象以避免全身炎癥反應發生或加重［9］。

普通肝素是一類相對分子量為5000～30000的高度硫酸化直鏈氨基葡聚糖，其進入人體后可與抗凝血酶（AT）-Ⅲ結合，高效抑制凝血因子Ⅶa、Ⅸa及Ⅺa活性，并有助于滅活靶因子Xa，提高纖溶活性和抗血小板聚集效果［10-11］。相關實驗研究證實，普通肝素能夠有效抑制模型動物內皮素-1和腫瘤壞死因子（TNF）-α表達，降低機體炎癥反應水平，改善重要組織器官功能［12］。低分子肝素是由普通肝素解聚純化而形成的一類抗凝藥物，相對分子量僅為4000～5000，生物利用度顯著提高，且血漿半衰期明顯延長；同時其分子鏈較短，無法同時結合AT-Ⅲ和凝血酶，與普通肝素相比具有更佳抗Xa活性，而對于Ⅱa拮抗活性則顯著下降，故有助于降低出血并發癥發生風險和保證血小板水平［13］；此外低分子肝素還能夠降低炎癥級聯反應中補體激活水平，抑制粒細胞分泌過敏毒素，阻斷氧自由基形成速率，增加心肌供血量，在控制肺部感染進展和避免肺水腫發生方面效果確切［14-15］。

本研究結果顯示，2組病人臨床療效和死亡率比較差異無統計學意義（P＞0.05）；B組病人有創通氣率顯著低于A組（P＜0.05），提示低分子肝素應用有助于降低老年重癥CAP病人有創通氣率，但在總體病情控制和死亡風險方面較普通肝素并未見明顯優勢。筆者認為與納入樣本量少、個體差異較大有關，有待進一步更大規模隨機對照研究證實。同時B組病人治療后PaO2、PaCO2及SpO2水平均顯著優于A組及治療前（P＜0.05）；B組病人治療后APACHE-Ⅱ評分顯著低于A組及治療前（P＜0.05），表明低分子肝素輔助治療老年重癥CAP病人在提高肺部通氣功能和控制病情進展方面具有優勢，這一優勢可能與低分子肝素半衰期延長、生物利用度提高，故抗凝和抗炎作用更加持久密切相關［16］。

本研究結果顯示，治療后，B組APTT和PT水平顯著低于A組（P＜0.05）；但與治療前相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。提示低分子肝素應用并未顯著延長 APTT和 PT。已有研究顯示，TXB2和6-keto-PGF1α比值上升是導致血管痙攣和血小板聚集的關鍵原因；而CD62p則屬于高度糖基化跨膜蛋白，主要由血小板與內皮細胞合成，能夠特異性反映血小板活化狀態，且表達水平與APACHE-Ⅱ評分呈明顯正相關［17-18］。本研究中2組病人治療后 TXB2和6-keto-PGF1α水平差異并無統計學意義；但B組病人治療后CD62p水平顯著低于A組及治療前（P＜0.05），證實低分子肝素在抗血小板活化方面起效更為迅速，有助于降低血小板凝集程度，具有更佳抗凝效果。

以往研究顯示，普通肝素與低分子肝素用于急性肺栓塞抗凝治療在嚴重出血發生率方面比較無明顯差異［19-20］。本次研究結果中，2組病人出血事件發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05），進一步證實以上觀點。

綜上所述，低分子肝素輔助治療老年重癥CAP病人可顯著降低有創通氣率，改善血氣分析指標，控制病情進展，調節凝血功能指標，且未發生嚴重出血不良事件，價值優于普通肝素。