瘀血內結型胰腺神經內分泌瘤伴肝轉移G3確診1例

馮 徐 郭 卉

天津中醫藥大學第一附屬醫院肝膽科，天津市 300193

1 病例資料

患者男性，65歲，主因“食欲不振1個月，發現肝占位1周”于2018年1月8日收入我科。入院時神情，精神欠佳，食欲減退，進食量少，體倦乏力，偶感肝區不適，間斷心慌憋氣，大便干，隔日1行，小便黃，舌暗，可見瘀斑，脈細澀。既往高血壓、冠心病、房顫、腦梗死病史，于1年前行冠脈支架置入術，長期口服抗凝藥；戒煙多年，飲酒40余年，平均半斤/d，否認工業毒物、放射性物質接觸史。查體：生命征平穩，全身皮膚黏膜未見黃染、出血點及瘀斑，未見肝掌及蜘蛛痣，全身淺表淋巴結未及腫大，腹平軟，全腹未及明顯壓痛、反跳痛及肌緊張，肝區叩擊痛陽性，近1個月體重下降5kg。中醫診斷：積聚病—瘀血內結證，西醫診斷：肝占位性質待查、酒精性肝病、高血壓、冠心病、心律失常、陳舊性腦梗死。入院后完善相關檢查，肝功能：ALB 31.1g/L，ALT 108U/L，AST 67U/L，GGT 164U/L，TBIL 20.11μmol/L，病毒性肝炎、HIV、梅毒均陰性，肝病相關免疫抗體、免疫球蛋白均正常，考慮肝功能異常與酒精性肝病可能性大。圍繞肝占位行上腹彩超及全腹CT檢查，皆無法明確診斷，腫瘤全項示鐵蛋白：305μg/L，余正常，鐵蛋白是機體內一種貯存鐵的可溶組織蛋白，升高原因主要為來源增加或存在清除障礙，常見于急慢性肝損傷、炎癥、肝癌等疾病，該患者數值稍高，可因肝細胞損害壞死而異常，無特異性。進一步查上腹增強CT示：肝右葉Ⅵ～Ⅶ段見類圓形不均勻低密度腫塊影，于增強各期呈中度程度“蜂窩狀”強化，強化程度稍低于正常肝實質，強化程度下降較慢，期內較低密度區于增強各期未見強化，病灶大致范圍約9.8cm×8.2cm×10cm，印象：肝臟右葉低密度灶(首先考慮肝膿腫可能性大，不完全腫瘤性病變)。肝占位病變有惡性與良性之分，良性可見于肝囊腫、肝膿腫、肝包蟲病等囊性占位以及肝血管瘤、結節增生、肝結核等實性占位；惡性又有原發與繼發的區別，該患者能診斷肝膿腫嗎？肝膿腫屬于感染類疾病，多由細菌通過各種途徑侵襲肝臟而形成病灶，該患者血象、PCL、GM試驗均正常，風濕四項血沉稍增高，發病至今體溫均正常，不符合肝膿腫臨床診斷標準，為盡快明確病變性質，及時制定針對性治療方案，建議患者行肝穿檢查，病理示惡性腫瘤，結合免疫組化(圖1)，考慮為神經內分泌來源，免疫組化：Syn(+)，CK7(+)，CK19(+)，AFP(-)，GPC-3(-)，Hep Par1(-)，CD56(-)，CgA(-)，CD34(+)，Ki-67熱點區>20%(+)。告知家屬病理結果，建議PET-CT，示：胰腺占位。最后診斷：胰腺神經內分泌瘤伴肝轉移(NET，G3)。

1∶10 CK7

1∶10 SYN

注：CK7(+)、Syn(+) Masson染色。

2 討論

胰腺神經內分泌腫瘤( Pancreatic neuroendocrine tumors，PNETs)是源于胰腺的一種肽能神經元和神經內分泌腫瘤，占所有胰腺腫瘤的1%～2%[1]，發病率較低，以前一度認為是一種罕見病，調查發現其發病率在多個國家及地區呈逐步上升趨勢。據流行病學統計，PNETs發病率從1973年的每10萬人中發病率為0.17增長到2007年的每10萬人中發病率0.47[2]。目前，PNETs的發病原因及其機制尚未十分清楚，可能與一些基因如CD10、CD44等的異常表達有關[3-4]，另有研究顯示，某些抑癌基因局部甲基化水平的異常增加，在PNETs的發生和發展過程中也發揮了一定的作用[5]。臨床上根據有無分泌激素功能分為功能性和無功能性，功能性PNETs因激素分泌誘發臨床表現往往可以早期診斷，而無功能性因缺乏臨床表現，診斷時多已有轉移，其中肝轉移最常見，遠處轉移是影響病人預后的重要因素。2010年WHO根據Ki-67增殖指數和核分裂象將PNETs進行分類[6]：(1)低度惡化G1級，核分裂象<2個/10HPF，Ki-67增殖指數≤3%；(2)中度惡化G2級，核分裂象為2～20個/10個HPF或Ki-67增殖指數為3%～20%；(3)小細胞或大細胞神經內分泌癌，高度惡化G3級，核分裂象>20個/10HPF或Ki-67>20%；(4)混合腺神經內分泌癌，同時含有腺管樣上皮或神經內分泌細胞，均具惡性潛能，各自在腫瘤中所占比例>30%。Ki-67代表PNETs的細胞增長狀態，對PNETs的治療及預后有一定的臨床意義[7]。中醫診斷屬于積聚病—瘀血內結證，積聚病名，首載《靈樞·五變》篇，其曰“善變腸中積聚者.......皮膚薄而不澤，肉不堅而淖澤，如此則腸胃惡，惡則邪氣留之，積聚乃生”。《圣濟總錄》云：“瘤之為義，留滯而不去也，氣血流行，不失其常，則形體和平，無或余贅，及郁結奎塞，則乘虛投隙，瘤所以生”。《醫林改錯》云：“肚腹結塊者，必有形之血”。肝體陰而用陽，肝以氣為用屬陽，以血為本屬陰，其病理必然與瘀血有關，肝主疏泄，肝傷氣機郁滯，致血液運行不暢，瘀血阻滯，不通則痛，舌象可見瘀斑，脈細澀。

PNETs發病隱匿，病程緩慢，癥狀復雜多樣，彩超、CT、MRI、DSR、實驗室檢查等作為現在的常規手段，缺乏特異性診斷方式，極易造成誤診和漏診，有研究報道[8]CT的靈敏度為62%～83%，特異性為83%～100%，影像學特征往往隨著腫瘤的增大而典型，而常用的腫瘤標志物大多處于正常水平，作為神經內分泌標志物的嗜鉻蛋白A(Chromogranin A，CgA)和神經元特異性烯醇化酶(Neuron specific enolase，NSE)有時也會因為肝腎功能衰竭和慢性胃炎的患者使用質子泵抑制劑而增高，這對PNETs的診斷帶來了極大的不便。因此，把如此錯綜復雜的疾病僅僅歸結于單一的診斷是遠遠不足的。PNETs罕見，但此病例思路清晰，診斷迅速明確，為患者后期的治療取得了時間和精準治療的優勢，作此報道，希望更多的人了解該病，相信隨著對PNETs的深入研究，希望在不久的將來能提供更多準確診斷以及有效治療的方法，為廣大患者謀福祉。