窄治療指數藥物的多樣性及安全用藥建議

陳志東

摘 要 窄治療指數藥物具有治療血藥濃度與中毒血藥濃度相接近的特點，其品種在不同國家或地區尚存在差異，故用藥風險高。本文介紹窄治療指數藥物的多樣性，并對其用藥安全提出幾點建議。

關鍵詞 窄治療指數 窄治療指數藥物 安全用藥

中圖分類號：R969.3 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2019）13-0029-07

Differences and safe use recommendations of narrow therapeutic index drugs

CHEN Zhidong*

（Department of Pharmacy， the 6th Peoples Hospital， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200233， China）

ABSTRACT Narrow therapeutic index drugs （NTIDs） have the characteristics that their therapeutic blood concentration is close to the poisoning blood concentration， and their varieties are still different in different countries or regions， so the risks of their medication are high. This article introduces the differences of NTIDs and some recommendations for their safe medication.

KEy WORDS narrow therapeutic index； narrow therapeutic index drugs； safe use of NTIDs

窄治療指數（narrow therapeutic index， NTI）藥物（NTI drugs， NTIDs）通常是指用藥劑量或血藥濃度有小的差異，就可能導致嚴重治療失敗和（或）藥物不良反應的藥物[1]。目前，對NTIDs既有公認，又有爭議，缺乏統一。盡管NTI的概念（術語、定義）和NTIDs的概念（定義、品種）還存在國家或地區多樣性，但關注度卻在加強。而我國對NTIDs的管理則相對滯后，既沒有發布過NTIDs目錄，又缺乏嚴格、有效的監管制度，需要引起足夠的重視。本文介紹NTIDs的多樣性、安全用藥問題，并提出幾點用藥建議。

1 NTI概念的多樣性

1.1 NTI術語的多樣性

NTI屬藥理學范疇，也被用于藥品監管。但即使同屬藥品監管部門，使用的術語也不盡相同，如美國食品藥品監督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（Europe Medicines Agency， EMA）使用NTI[2-3]，而在美國聯邦政府法規（Code of Federal Regulations， CFR）第320.33.c項中卻使用narrow therapeutic ratio[4]，日本藥品食品安全局（Pharmaceutical and Food Safety Bureau，PFSB）使用narrow therapeutic range[5]，加拿大衛生部（Health Canada，HC）則使用critical dose[1，6]，其他還有narrow therapeutic window[7]、low therapeutic index[8]等。不同的術語，相同的含義。造成NTI術語多樣性的原因或許是由于不同國家或地區的文化背景所致。

1.2 NTI定義的多樣性

治療指數（therapeutic index， TI）是指藥物的半數致死量（LD50）與半數有效劑量（ED50）的比值[9]，是藥物的安全性指數。臨床所用藥物的TI>1，大多在2～ 6 000之間[10]。CFR將TI≤2定義為NTI，即LD50和ED50數值相差小于2倍，或最低中毒血藥濃度和最低有效血藥濃度相差小于2倍[4]。但實際情況并非如此[11]，達比加群酯TI<2，卻又不被列為NTIDs，而一些公認為NTIDs的TI卻在CFR定義范圍之外，如奎尼丁TI為2.5，卡馬西平、他克莫司TI為3。進一步研究還發現，13個NTIDs中，有10個TI≤3，其余3個TI則位于3～5之間。由此，有專家建議將TI≤3定義為NTI。但這顯然不適合公認為NTIDs的地高辛和苯巴比妥（TI都為4），NTI是否還存在其他定義？或NTI與NTIDs的NTI存在二個并不完全相同的定義？尚不得而知。

2 NTIDs概念的多樣性

2.1 NTIDs定義的多樣性

根據NTI的定義，當藥物的TI符合NTI的定義，應該就是NTIDs。然而，不同國家或地區的藥品監管部門對NTIDs的定義均持謹慎態度，用詞謹慎有別，如lead to和may lead to，small和comparatively small等，定義時并沒有明確依據NTI數值的大小，如FDA從監管角度將NTIDs定義為，當劑量或血藥濃度發生小（small）的差異時，可能導致（may lead to）嚴重治療失敗，和（或）嚴重藥物不良反應（威脅生命，或持續、嚴重傷殘）的藥物[2]；HC則將critical dose drugs定義為當劑量或血藥濃度有相對小（comparatively small）的差異時，導致（lead to）劑量和濃度有關的嚴重治療失敗，和（或）嚴重藥物不良反應（可能持續、不可逆轉、緩慢恢復，或威脅生命，導致患者住院或延長住院治療，持續、嚴重傷殘，或死亡）的藥物[6]。FDA的專家則從藥物計量學角度（pharmacometric approach）考慮，建議將TI≤3的藥物定義為NTIDs[11]。但地高辛、苯巴比妥都屬于公認的NTIDs，TI都為4，似乎NTI并不是定義NTIDs的唯一標準。定義NTIDs可能是一件既復雜又困難的事。

2.2 NTIDs品種的多樣性

NTIDs有多少？目前仍缺乏完整的目錄，一些國家在相關文件中列出了一些具體的品種，如HC列出了環孢素、地高辛、氟卡尼、鋰、苯妥英、西羅莫司、他克莫司、茶堿和華法林，但明確表示，不局限于這些藥物[6]；日本列出了華法林、苯妥英、地高辛、苯巴比妥、環孢素、茶堿、格列齊特等37種NTIDs[5]；EMA和我國還沒有列出NTIDs目錄；美國也沒有明確的NTIDs目錄，為此FDA藥物科學咨詢委員會（Advisory Committee for Pharmaceutical Science， ACPS）的委員們全票（13： 0）建議FDA公布明確的NTIDs目錄[12]。目前，列出NTIDs品種更多的是加拿大的drugbank數據庫，共列出了107種NTIDs[13]，在去除31個無法獲得的品種和1個獸用品種（Apramycin， 安普霉素）后，共有75個NTIDs品種，包括達比加群酯（表1）。如果按WHO ATC編碼對這75個NTIDs進行分類，則涉及20個類別，以精神興奮劑（13種）、全身用抗菌藥物（11種）、抗血栓藥（8種）列前三位。在國外一些專業工具書及文獻中，依諾肝素[14]、胰島素[15]、咪達唑侖、三唑侖[8]、美托洛爾[16]、普羅帕酮[16]、秋水仙堿[16]、奎寧[16]、西沙比利[16]、硫達利嗪[16]、多西他賽等大多數抗腫瘤藥[17-19]也被列為NTIDs。NTIDs具有品種多樣性，仍有待達成廣泛共識。

3 NTIDs的用藥安全

3.1 NTIDs的質量安全

據FDA網上公布的資料，NTIDs的質量還是不令人滿意，由于含量、穩定性、有效期和溶出試驗方面的原因，其召回率明顯高于總體情況[12]。我國NTIDs的質量或許更令人擔憂，以卡馬西平為例，對國內5個制藥企業的卡馬西平片的溶出度測定結果顯示，與參比制劑存在不同差異，且均不符合日本橙皮書的要求[20]；對8個制藥企業與1個合資制藥企業的卡馬西平片對比結果顯示，含量符合規定，但存在一定差異，有關物質與溶出度均存在顯著差異[21]。所以，仍需要更嚴格的標準來確保NTIDs的質量，尤其是仿制NTIDs。

對此，FDA已展開行動，要求嚴格質量和生物等效性標準，來確保NTIDs的安全與療效。但由于TI的因素，多數潛在的NTIDs仍無法得到界定，加上缺少高質量的臨床研究來對NTIDs在個體內的變異情況（within-subject variability， WSV）進行評估。另外，FDA仿制藥品辦公室（Office of Generic Drugs， OGD）已起草了4項新標準來研究他克莫司、苯妥英（片）、左甲狀腺素和卡馬西平的使用[2]，并發布了“FY2015 NTIDs監管科學研究報告”。FDA藥品評價與研究信息中心（FDAs Division of Drug Information in the Center for Drug Evaluation and Research， CDER）還以“對仿制NTIDs樹立信心”為主題，舉辦網絡研討會[22]。HC則于2018年6月8日修訂了生物等效性試驗指導原則，對于NTIDs，要求受試藥品AUC均值90%置信區間控制在參比制劑90.0%～112.0%之間，Cmax均值90%置信區間控制在參比制劑80.0%～125.0%之間[6]。盡管目前我國正在開展仿制藥質量與療效的一致性評價，但對仿制NTIDs仍缺乏嚴格而明確的管控標準，無疑將給仿制NTIDs的質量帶來隱患。

3.2 NTIDs的使用安全

國外研究顯示，NTIDs的不良事件發生率是非NTIDs的2倍[23]。NTIDs的用藥風險明顯高于非NTIDs [24]。如加拿大一份回顧性調查結果顯示，原研與仿制多西他賽用于治療乳腺癌患者時，導致Ⅳ級發熱型中性粒細胞減少、終止化療、使用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）的比例分別為56.3%、14.8%、28.8%與78.8%、26.4%、44.5%，反而使得仿制多西他賽組患者延長了住院治療時間、增加了G-CSF的費用，仿制多西他賽的價格優勢已不復存在[25]。我國，對637例住院患者地高辛血藥濃度監測結果顯示[26]，地高辛血藥濃度<0.5 ng/ml的占16.8%，>2.0 ng/ml的占28.4%，表明低于和高于地高辛有效治療血藥濃度范圍（0.5～2.0 ng/ml）達45.2%；對苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉的血藥濃度監測結果[27]，同樣存在偏低/偏高現象，分別占50.0%/20.0%、15.4%/3.8%、44.2%/8.4%。血藥濃度過低影響治療效果，過高易出現毒性反應。NTIDs在我國臨床使用中，不安全現象仍普遍存在。

4 對NTIDs的安全用藥建議

4.1 擇優選用NTIDs

NTIDs也有原研與仿制之分。原研NTIDs相當于我國的“道地藥材”、“祖傳秘方”，是優質的代名詞，但仿制NTIDs卻具有明顯的價格優勢。所以，有時要在原研與仿制NTIDs之間作出選擇確實是一件艱難的事。國外有統計資料顯示，最常用的NTIDs是華法林，占48.3%[28]，因而廣受關注。華法林原研藥的有效期是仿制藥的1.5倍，如芬蘭Orion Corporation Orion Pharma生產的華法林為36個月，而國內仿制品只有24個月。由于影響華法林質量的關鍵因素是配方與制備工藝[29]，假如通過質量和療效一致性評價的廉價仿制NTIDs，能完全與原研NTIDs相一致（equal copy），那么，原研NTIDs已經完全沒有存在的必要，將會在與仿制NTIDs的長期競爭中徹底失去市場。但是，真實世界，還是需要有仿制NTIDs的真實數據來提升臨床的用藥信心。否則，對NTIDs，擇優選用完全符合合理用藥的六字原則，安全、有效為先，經濟居后。

4.2 謹慎替換不同制藥企業的NTIDs

不同制藥企業的相同NTIDs因配方、制備工藝的不同，使得產品質量存在明顯差異。由于質量決定療效，為確保療效穩定，建議使用同一制藥企業的NTIDs。因為，有資料顯示，患者服用不同制藥企業的等劑量地高辛片，其穩態血藥濃度差異可高達2倍[30]。房顫患者固定與替換（原研→仿制、仿制→原研、仿制→仿制）不同制藥企業的華法林對比研究結果顯示，更換制藥企業的患者，出血和血栓不良事件明顯增加[31]。德國一項研究顯示，癲癇患者替換不同制藥企業的丙戊酸鈉片、卡馬西平片等抗癲癇藥，更易導致癲癇發作，使得用藥風險上升超過30%[32]。針對606名醫生的調查結果顯示[11]，有88%的醫生更關注替換抗癲癇仿制藥后癲癇的發作，而且其中有66%的醫生觀察到了癲癇發作。這或許是美國康涅狄格、夏威夷、愛達荷、伊利諾伊、馬薩諸塞、北卡羅來納、田納西及得克薩斯等州規定不經處方醫生同意，藥師不能給患者替換仿制NTIDs的原因[12， 33]。

4.3 加強NTIDs的治療監測

由于NTIDs的有效治療血藥濃度與中毒濃度接近，需要進行用藥劑量滴定和監測來確保用藥安全。監測顯示，地高辛、苯妥英鈉、卡馬西平及丙戊酸鈉血藥濃度不達標現象普遍存在[26-27]，進而影響病情的控制。同樣，華法林在臨床應用中，國際標準化比值（international normalized ratio， INR）達標率均低于45.0%[34-36]。所以，開展NTIDs治療監測有助于及時調整用藥劑量，最終能讓多方獲益。但令人擔憂的是開展NTIDs血藥濃度常規監測的仍只是少數醫院。

4.4 檢測NTIDs相關基因

2018年12月FDA更新了監測藥物基因的藥品目錄，其中有20個品種屬于表1中的NTIDs[37]，包括華法林、普魯卡因胺、奎尼丁、白消胺、依維莫司、麥考酚酸、卡馬西平、磷苯妥英、苯妥英、丙戊酸、阿米替林、匹莫齊特、阿莫沙平、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、丙米嗪、去甲替林、曲米帕明、普羅替林。由于華法林的起始劑量受年齡、種族、體重、性別、并用藥品及并患疾病的影響，其用藥個體差異可高達20倍[38]，在使用華法林前，可以通過檢測患者的CYP2C9和VKORC1基因，有助于確定初始用藥劑量，并在用藥后檢測INR，來調整維持劑量；對于遺傳性抵抗患者，可以考慮增加華法林用藥劑量或換用選擇其他抗凝藥物，如利伐沙班、達比加群酯、阿加曲班等。

4.5 不建議掰分NTIDs

盡管掰分NTIDs是有害的[39]，但掰分NTIDs在臨床極其常見。在中國臺灣[40]，地高辛片掰分率最高（81.0%），華法林片居次（72.0%），在老年人中華法林片最高（84.5%），地高辛片居次（82.4%）。浙江某兒童醫院常用掰分藥片就有8種，在對這8種掰分藥片（含2種NTIDs）的劑量準確性進行考察后發現，掰分易導致劑量損耗、準確性降低，還存在微生物污染風險，影響藥物的穩定性等問題，給用藥安全帶來隱患[41]。NTIDs的規格過少是導致掰分的主要原因，如華法林（鈉）片在國家藥品監督管理局網站共有6個國內制藥（制劑）生產企業，規格為1、2.5、5 mg三種；地高辛片有11個制藥企業生產，但只有杭州賽諾菲公司有0.1、0.25 mg二種規格，其余均為0.25 mg，另有二個制藥企業生產地高辛口服溶液。建議國家藥品監督管理局和制藥企業應按照臨床用藥需要來調整NTIDs的規格，確保臨床用藥安全。

4.6 避免NTIDs的相互作用

NTIDs的相互作用是危險的，易導致臨床后果。因為NTIDs的相互作用極易引起NTIDs的血藥濃度失去平穩，出現高低波動，進而增大臨床用藥風險。在FDA更新的監測藥物基因藥品目錄的20個NTIDs中，有13個和CYP藥物代謝酶有關。如華法林代謝涉及 CYP2C9、CYP2C19、CYP2C8、CYP2C18、CYP1A2和CYP3A4，其中起主導的是 CYP2C9、CYP1A2和CYP3A4。假如與其他誘導/抑制CYP藥物代謝酶的藥物一起使用，因相互作用就容易導致血藥濃度的降低/升高，這在芬蘭產的華法林說明書中有大量相互作用的警示。另外，華法林血漿蛋白結合率接近100%，與血漿蛋白結合率高的其他藥物一起使用，極易因競爭血漿蛋白導致華法林游離濃度快速升高而引起出血。避免NTIDs的相互作用具有重要的臨床意義，建議患者用藥前查看包裝說明書或咨詢合格的專業技術人員。

5 結語

NTIDs屬于高風險藥物，其定義和品種仍有待統一。我國應趁仿制藥質量和療效一致性評價之機，盡早制定NTIDs管理規范，并公布我國NTIDs目錄。建議在NTIDs外包裝上加印醒目標識，同時在內包裝說明書上加印相關警示，提醒患者注意NTIDs的使用安全。同時，醫療機構也應建立起確保NTIDs用藥安全的管理措施。對于患者心血管疾病、癲癇、血栓、嚴重感染等患者，建議擇優選用NTIDs。

參考文獻

[1] Endrenyi L， Tothfalusi L. Determination of bioequivalence for drugs with narrow therapeutic index： Reduction of the regulatory burden[J]. J Pharm Pharm Sci， 2013， 16（5）： 676-682.

[2] FDA. FY2015 Regulatory science research report： Narrow therapeutic index drugs[EB/OL]. （2017-05-09）[2019-05-09]. https：//www.fda.gov/industry/generic-drug-user-feeamendments/fy2015-regulatory-science-research-reportnarrow-therapeutic-index-drugs.

[3] Morais JA， Lobato Mdo R. The new European Medicines Agency guideline on the investigation of bioequivalence[J]. Basic Clin Pharmacol Toxicol， 2010， 106（3）： 221-225.

[4] FAD. Criteria and evidence to assess actual or potential bioequivalence problems [EB/OL]. （2018-04-01）[2019-05-09]. https：//www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/ CFRSearch.cfm？fr=320.33.

[5] Pharmaceutical and Food Safety Bureau. Guideline for bioequivalence studies for different strengths of oral solid dosage forms[EB/OL]. （2012-02-29）[2019-05-09]. http：// www.nihs.go.jp/drug/be-guide（e）/strength/GL-E_120229_ ganryo.pdf.

[6] Health Canada. Guidance document-Comparative bioavailability standards： Formulations used for systemic effects[EB/OL]. （2018-06-08）[2019-05-09]. https：//www. canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/ drug-products/applications-submissions/guidance-documents/ bioavailability-bioequivalence/comparative-bioavailabilitystandards-formulations-used-systemic-effects.html#a2.1.1.6.

[7] Müller M. Clinical pharmacology current topics and case studies[M]. 2nd ed. Switzerland： Springer International Publishing， 2016： 323.

[8] Burchum JR， Rosenthal LD. Lehnes pharmacology for nursing care[M]. 10th ed. Missouri： Elsevier， 2019： 1123.

[9] Brunton LL， Hilal-Dandan R， Knollman BC. Goodman and Gilmans the pharmacological basis of therapeutics[M]. 13th ed. McGraw-Hill Education， 2017： 37.

[10] Woo TM， Robinsion MV. Pharmacotherapeutics for advance practice nurse prescribers[M]. 4th ed. Philadelphia： F.A.Davis Company， 2016： 14.

[11] FDA. Pharmacometric approach to define narrow therapeutic index （NTI） drugs & evaluate bioequivalence （BE） criteria for NTI drugs[EB/OL]. [2019-05-09]. https：//www.fda.gov/media/108490/download.

[12] FDA. Quality and bioequivalence standards for narrow therapeutic index drugs[EB/OL]. [2019-05-09]. https：//www. fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/ HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/ AbbreviatedNewDrugApplicationANDAGenerics/ UCM292676.pdf.

[13] None. Narrow therapeutic index drugs[EB/OL]. [2019-05-09]. https：//www.drugbank.ca/categories/DBCAT003972.

[14] Murphy JE. Clinical Pharmacokinetics[M]. 6th ed. Bethesda： American Society of Health-System Pharmacists， 2017： 23.

[15] Talley NJ， Frankum B， Currow D. Internal medicine[M]. 3rd ed. NSW： Elsevier Australia， 2015： 35.

[16] Brayfield A. Martindale the complete drug reference[M]. 38th ed. London： Pharmaceutical Press， 2014： 120； 606； 664； 1512； 2361.

[17] Engels FK， Loos WJ， van der Bol JM， et al. Therapeutic drug monitoring for the individualization of docetaxel dosing： a randomized pharmacokinetic study[J]. Clin Cancer Res， 2011，17（2）： 353-362.

[18] Andriguetti NB， Raymundo S， Antunes MV， et al. Pharmacogenetic and pharmacokinetic dose individualization of the taxane chemotherapeutic drugs paclitaxel and docetaxel[J]. Curr Med Chem， 2017， 24（33）： 3559-3582.

[19] Tsakalozou E， Eckman AM， Bae Y. Combination effects of docetaxel and Doxorubicin in hormone-refractory prostate cancer cells[J/OL]. Biochem Res Int， 2012， 2012： 832059. doi： 10.1155/2012/832059.

[20] 王翼， 李珊珊， 詹長娟， 等. 5個不同廠家卡馬西平溶出度分析[J]. 醫藥導報， 2015， 34（8）： 1090-1093.

[21] 李玲， 田寧， 付勝楠， 等. 9種不同廠家卡馬西平片的含量、有關物質和溶出度分析[J]. 中國藥房， 2011， 22（36）： 3442-3444.

[22] FDA. Building confidence in generic narrow therapeutic index（NTI） drugs [EB/OL]. （2018-09-26）[2019-05-09]. https：// www.fda.gov/about-fda/fda-pharmacy-student-experientialprogram/building-confidence-generic-narrow-therapeuticindex-nti-drugs.

[23] Liang BA， Mackey TK， Lovett KM. Illegal “no prescription”internet access to narrow therapeutic index drugs[J]. Clin Ther， 2013， 35（5）： 694-700.

[24] Iyer K， Dilipkumar N， Vasaya S， et al. Comparison of drug related problems associated with use of narrow therapeutic index drugs and other drugs in hospitalized patients[J]. J Young Pharm， 2018， 10（3）： 318-321.

[25] Poirier E， Desbiens C， Poirier B， et al. Comparison of serious adverse events between the original and a generic docetaxel in breast cancer patients[J]. Ann Pharmacother， 2014， 48（4）： 447-455.

[26] 呂天翼， 李婷婷. 637例地高辛血藥濃度監測結果分析[J].中國醫院用藥評價與分析， 2019， 19（3）： 368-372.

[27] 陶宏， 曹國文， 施愛民， 等. 我院2014-2015年4種抗癲癇藥血藥濃度監測數據分析[J]. 中國藥房， 2016， 27（20）： 2778-2781.

[28] Gagne JJ， Polinski JM， Kesselheim AS， et al. Patterns and predictors of generic narrow therapeutic index drug use among older adults[J]. J Am Geriatr Soc， 2013， 61（9）： 1586-1591.

[29] Rahman Z， Korang-Yeboah M， Siddiqui A， et al. Understanding effect of formulation and manufacturing variables on the critical quality attributes of warfarin sodium product[J]. Int J Pharm， 2015， 495（1）： 19-30.

[30] 黃守堅， 陳汝筑， 黎明濤. 地高辛的個體化用藥[J]. 新醫學， 2004， 35（3）： 177-179.

[31] Ghate SR， Biskupiak JE， Ye XY， et al. Hemorrhagic and thrombotic events associated with generic substitution of warfarin in patients with atrial fibrillation： A retrospective analysis[J]. Ann Pharmacother， 2011， 45（6）： 701-712.

[32] Lang JD， Kostev K， Onugoren MD， et al. Switching the manufacturer of antiepileptic drugs is associated with higher risk of seizures： A nationwide study of prescription data in Germany[J]. Ann Neurol， 2018， 84（6）： 918-925.

[33] Sarpatwari A， Lee MP， Gagne JJ， et al. Generic versions of narrow therapeutic index drugs： A national survey of pharmacists substitution beliefs and practices[J]. Clin Pharmacol Ther， 2018， 103（6）： 1093-1099.

[34] 蘭艷纖， 馮茜， 韋美丹. 602例住院患者華法林臨床應用分析[J]. 中國藥物應用與監測， 2019， 16（1）： 36-39.

[35] 李丙添， 廖礎欣， 劉銳鋒， 等. 380份住患者病歷華法林應用分析[J]. 中國醫院用藥評價與分析， 2018， 18（8）： 1110-1111； 1115.

[36] 張瑜， 游鵬程， 鄭秋山. 115例華法林臨床應用調查分析[J]. 中國藥物警戒， 2011， 8（9）： 524-527.

[37] FDA. Table of pharmacogenomic biomarkers in drug labeling[EB/OL]. （2019-03-26）[2019-05-09]. https：//www. fda.gov/media/124784/download.

[38] 肖李鋒， 李蕊， 林躍豐. 華法林濃度和PT-INR 監測房顫患者服用華法林臨床療效性評價[J]. 中國現代醫藥雜志， 2017， 19（1）： 15-18.

[39] Shah RB， Collier JS， Sayeed VA， et al. Tablet splitting of a narrow therapeutic index drug： a case with levothyroxine sodium[J]. AAPS Pharm Sci Tech， 2010， 11（3）： 1359-1367.

[40] Chou CL， Hsu CC， Chou CY， et al. Tablet splitting of narrow therapeutic index drugs： a nationwide survey in Taiwan[J]. Int J Clin Pharm， 2015， 37（6）： 1235-1241.

[41] 林艷， 黃云， 蔡志波， 等. 分劈藥片的劑量準確性考察[J].中國藥學雜志， 2013， 48（18）： 1598-1601.