應用六西格瑪工具改善凍干粉針劑生產過程炸瓶率

馮雅 沈海賓 應偉娜

摘 要 目的：改善凍干粉針劑生產過程中易出現管制瓶炸瓶現象。方法：應用六西格瑪工具對炸瓶產生的原因進行界定、對相關生產工序的關鍵設備如隧道烘箱、灌裝機等設備炸瓶現象統計分析頻次，根據分析的情況采取相應改進措施以減少炸瓶情況發生。結果：改進措施實施后，炸瓶檢出率由4.14×10-6下降為0.99×10-6，效果顯著。結論：六西格瑪是基于事實和數據的管理工具，用于改善凍干粉針劑生產過程炸瓶現象非常有效，值得推廣。

關鍵詞 凍干粉針劑 六西格瑪 炸瓶

中圖分類號：TQ460.5； F406.2 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2019）13-0077-04

Application of six sigma tools to improve the bottle-frying rate of freeze-dried powder injection in the production process

FENG Ya1*， SHEN Haibin2**， YING Weina1

（1. Hangzhou Ausia Biological Technology Co.， Ltd.， Hangzhou 310018， China； 2. Shanghai Fudan Forward Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201111， China）

ABSTRACT Objective： To improve the phenomena of bottle explosion in the production of freeze-dried powder injection. Methods： Six sigma tools were used to define the causes of bottle explosion， to analyze the frequency of bottle explosion of key equipment such as tunnel oven and filling machine， and to take corresponding improvement measures to reduce the occurrence of bottle explosion. Results： The detection rate of explosive bottles decreased from 4.14×10-6 to 0.99×10-6 after the implementation of the improvement measures， and the effect was remarkable. Conclusion： Six Sigma is a management tool based on facts and data. It is very effective to improve the phenomenon of bottle explosion in the production of freeze-dried powder injection and worth promoting.

KEy WORDS freeze-dried powder； six sigma； bottle explosion

凍干粉針劑在生產過程中碰到的異常情況之一就是管制瓶“炸瓶”現象，即管制瓶由于各種原因發生破碎。本文應用六西格瑪管理工具[1-5]，通過DMAIC（即定義、測量、分析、改進和控制）研究分析了凍干粉針劑生產過程中管制瓶“炸瓶”現象，提出了改善生產過程中管制瓶炸瓶的措施，取得了明顯的效果。

1 材料與方法

1.1 材料

BG1250FL洗瓶機和隧道烘箱及Xtrema F2000灌裝機（意大利IMA公司）；MGV-L-15/20自動進出料系統（上海東富龍科技股份有限公司）；低硼硅管制注射劑瓶（簡稱管制瓶）（成都平原尼普洛藥業有限公司）；10 ml注射用氯化冷凍干燥丁基橡膠塞（江蘇華蘭藥用新材料股份有限公司）。

1.2 方法

1.2.1 定義階段

目前凍干粉針劑生產過程中發生炸瓶的頻次較高，炸瓶以后需要停機并且清理設備，影響生產效率，同時炸瓶的碎片可能進入管制瓶內，如果在燈檢階段不能被剔除將可能引起質量風險。所以通過界定關鍵質量特性，分析缺陷引起的原因，采取改進措施，改善炸瓶頻次。

1.2.2 測量階段

明確項目的關鍵質量特性指標為炸瓶檢出率。炸瓶檢出率定義為炸瓶發現頻次/每使用百萬管制瓶數。炸瓶發現頻次包括每一生產批次中生產過程炸瓶頻次（洗瓶工序隧道烘箱內與灌裝工序累計計算）以及燈檢工序發現碎玻璃頻次。

1.2.3 分析階段

根據凍干粉針劑生產的工藝流程圖，凍干粉針產品主要包括：配制、灌裝、凍干、燈檢、軋蓋、包裝等工序。圖1描述了洗烘灌各設備鏈接位置：有理瓶盤隧道烘箱出口處、進瓶螺桿出口處的星輪、藥液分裝區域、加塞前和加塞后的星輪處。

按照生產工藝流程圖以及以往的經驗，確定炸瓶發生的頻次比較高的設備：洗瓶機、灌裝機、整列機。凍干車間操作人員統計18 d，有炸瓶14 d，無炸瓶4 d。炸瓶總次數為22次，平均每天1.22次，炸瓶的頻次由高到低分別是洗瓶機、整列機、灌裝機（表1）。

根據設備發生炸瓶的情況，分析洗瓶機、隧道烘箱、灌裝機、整列機各個部分的炸瓶發生的頻次高低并進行分級（表2）。可見炸瓶的頻次由高到低分別是洗瓶機、整列機、灌裝機。

1.2.4 改進階段

1.2.4.1 灌裝過程出現破瓶、炸瓶的改進措施

在灌裝機的理瓶盤隧道烘箱出口處圖1位置1）、進瓶螺桿出口處的星輪（圖1位置2）、藥液分裝區域（圖1位置3）、加塞前和加塞后的星輪處（圖1位置4）、整列機的星輪處等處破瓶、炸瓶的改進措施[6-8]。

1）炸瓶馬上發現 在此情況下，立即停機，廢除理瓶盤的全部玻瓶，用75%乙醇進行擦拭并自凈后再開機。

2）炸瓶未被及時發現 發現炸瓶玻璃碎片時，立即停機，清除炸瓶區域內的全部玻瓶，用75%乙醇進行擦拭并自凈后再開機，并對停機前已灌裝的三框產品和后續灌裝的一筐產品進行標記。

3）在加塞前后的星輪處（圖1位置4）發現炸瓶立即檢查玻片是否落到膠塞振動砵內，若有玻片落到振動砵內，應將振動砵內膠塞全部清除廢棄，將膠塞振動砵移出B級潔凈區重新進行清洗滅菌。

1.2.4.2 炸瓶前的預防

對生產線發生炸瓶的位置進行統計，對炸瓶的原因和頻次進行分析，根據原因制定預防炸瓶的發生。主要包括設備清潔、模具檢查與維護、生產過程檢查等措施來預防炸瓶發生或者降低其發生的頻次（表3）。

1.2.4.3 上瓶區域的清潔改進措施

用純化水潤濕的潔凈綢布，對上瓶區域按順序進行擦拭清潔，在清潔時應當遵循“從里到外” 、“從上到下”、“從洗瓶區域側→上瓶區域側” 的原則。先將理瓶梳子（圖2中①和②）的螺絲松開，接著將理瓶梳子（共兩個部分）移到運輸車上，接著對上瓶區域的防護罩內表面進行清潔，然后對翻瓶軌道（圖2中③）進行清潔；完成翻瓶軌道清潔后再對上瓶網帶進行擦拭清潔，最后對運輸車上的兩部分理瓶梳子進行清潔，完成后，重新安裝至洗瓶機上；為了保證安全，在手動運行時，不可同時擦拭。

1.2.4.4 其他硬件改進措施

膠塞振蕩鍋加隔離板（PVC板）隔離，防止炸瓶后玻璃碎屑飛濺到振蕩鍋中；整列機整列星輪隔離，防止該處炸瓶后，玻璃碎屑飛濺到整列平臺。

2 結果

采用改進措施后，效果顯著。2018年6月份至2018年11月半年的炸瓶情況，炸瓶檢出率（×10-6）分別是1.24，0.59，0.89，1.77，0.89，0.59。炸瓶檢出率從原先的4.14×10-6下降到0.99×10-6（均值）。

將相關的改進措施內容增加到SOP中，對操作人員進行崗位培訓，以改善炸瓶的發生。同時不斷關注后續生產情況，積累數據，進一步控制炸瓶情況的發生。

3 討論

本研究基于假定供應商供應的管制瓶批次與批次之間是無差別、均勻的，碎瓶的原因主要來自于設備方面，而實際生產過程中使用不同供應商提供的管制瓶通常質量水平差異較大。而目前制藥企業生產凍干粉針劑通常使用的是低硼硅玻璃管制瓶，國外注射劑使用的是中性硼硅玻璃管制瓶，相較于低硼硅玻璃管制瓶，中性硼硅玻璃管制瓶在化學穩定性、線膨脹系數等方面有了很大的提高，大大增加了管制瓶的機械強度[9]，發生 “炸瓶”的概率遠遠低于低硼硅玻璃管制瓶。

參考文獻

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