抗感染臨床藥師參與3例申請?zhí)厥饧壙咕幬锸褂脮\

陸賽花 周婷 蔡建 徐峰

摘 要 目的：探討抗感染臨床藥師參與碳青霉烯類、替加環(huán)素等特殊使用級抗菌藥物臨床使用申請會診的途徑與作用。方法：對抗感染臨床藥師參與臨床會診的3例典型病例進行總結分析。結果：抗感染臨床藥師在會診中對臨床提出特殊使用級抗菌藥物用藥申請，根據病情從專業(yè)角度予以采納、推薦或拒絕等不同的處理方式，并進一步提出合理的藥物治療方案。結論：臨床藥師參與臨床會診有助于優(yōu)化臨床用藥方案，解決實際臨床問題，促進碳青霉烯類、替加環(huán)素等特殊使用級抗菌藥物的合理使用，遏制細菌耐藥的發(fā)生。

關鍵詞 特殊使用級抗菌藥物 臨床藥師 會診 案例分析

中圖分類號：R969.3 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2019）13-0052-03

Three cases of reports on anti-infective clinical pharmacists participating in consultation for the use of special class antibiotics*

LU Saihua1**， ZHOU Ting1， CAI Jian2， XU Feng1***（1. Department of Pharmacy， Fengxian Hospital， Southern Medical University， Shanghai 201400， China； 2. Department of Pharmacy， Fengxian Mental Health Center， Shanghai 201400， China）

ABSTRACT Objective： To explore the role of clinical pharmacists in the clinical consultation for the application of special-grade antibacterial agents such as carbapenems and tigecycline. Methods： Three typical clinical cases of anti-infective treatment in which clinical pharmacists needed to be participated in clinical consultation were summarized and analyzed. Results： The clinical pharmacists， based on patient conditions and specialty knowledge， adopted or rejected the application of specialgrade antibacterial agents suggested by clinician and further recommended a suitable antibiotic treatment plan. Conclusion： The participation of clinical pharmacists in clinical consultation can help to optimize clinical drug use， solve practical clinical problems， promote the rational use of special antibacterial drugs such as carbapenems and tigecycline and finally to curb bacterial resistance.

KEy WORDS special-grade antibacterial agents； clinical pharmacist； consultation； case analysis

國家衛(wèi)計委在2017年頒布的《衛(wèi)生計生委辦公廳關于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理遏制細菌耐藥的通知》[1]中提出，當前細菌耐藥已成為全球公共健康領域的重大挑戰(zhàn)，要加強抗菌藥物臨床應用重點環(huán)節(jié)管理，重點強化碳青霉烯類抗菌藥物以及替加環(huán)素等特殊使用級抗菌藥物管理。特殊使用級抗菌藥物必須經具有相應處方權限的醫(yī)師開具處方，并經具有抗感染臨床經驗的感染或相關專業(yè)專家會診同意后，方可使用。根據國家和上海市有關精神，奉賢醫(yī)院組建了特殊使用級抗菌藥物會診專家組，參與臨床特殊級抗菌藥物使用申請會診。我院資深抗菌藥物臨床藥師作為專家組成員，結合患者具體情況，提供個體化調整方案，旨在在碳青霉烯類、替加環(huán)素等特殊使用級抗菌藥物臨床會診中發(fā)揮專業(yè)作用。現將筆者參與會診的3例典型病例申請?zhí)厥饧壙咕幬锸褂媒涍^總結分析如下。

1 病例一：臨床藥師同意特殊級抗菌藥物使用申請，同時優(yōu)化治療方案

1例血液科患者，女，62歲，因“急性白血病8月，乏力、納差伴頭暈、頭痛3 d”入院。入院診斷：Ph陰性急性淋巴細胞性白血病（acute lymphoblastic leukemia， ALL）復發(fā)。入院后骨髓穿刺提示ALL未緩解，入院9 d起予以CVAD方案化療，化療后5 d出現骨髓抑制，報危急值白細胞計數（white blood cell count， WBC）0.88×109/L， 血小板計數11×109/L，中性粒細胞0.37×109/L，予以粒細胞集落刺激因子促進中性粒細胞恢復，并申報血小板。但WBC持續(xù)降低，在化療后11 d出現低谷，報危急值WBC 0.41×109/L。化療后第17天開始出現發(fā)熱，體溫最高39.6 ℃，胸部CT提示兩肺感染，予以美羅培南聯(lián)合利奈唑胺抗感染5 d仍有發(fā)熱，體溫波動在38.5～38.8 ℃之間。故臨床醫(yī)師請求會診申請使用特殊級抗菌藥物替加環(huán)素治療。

臨床藥師會診后同意使用替加環(huán)素，但不建議替加環(huán)素單獨使用，需聯(lián)合治療。會診同意使用替加環(huán)素理由如下：①評估目前抗感染方案，美羅培南聯(lián)合利奈唑胺已5 d，但體溫、肺部體征等未見好轉，治療效果不佳，需要調整抗感染方案；②根據《中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應用指南（2016版）》（簡稱《指南》）[2]對患者的危險度進行分層評估，預計中性粒細胞缺乏持續(xù)>7 d、肺部影像學提示兩肺感染，危險度分層符合高危。根據《指南》對耐藥細菌感染的危險因素進行評估，患者在確診急性白血病后已入院9次并行7次化療，其中2次入院均因粒缺發(fā)熱使用過碳青霉烯類藥物，且兩次分別提示痰培養(yǎng)為黏質沙雷菌和血培養(yǎng)為肺炎克雷伯菌。以上描述符合先前有耐藥病原菌定植或感染史、接觸過廣譜抗菌藥物、重癥疾病、院內感染、長期和（或）反復住院、老年患者等多項耐藥細菌感染危險因素。根據《指南》，對于高危患者伴耐藥細菌感染危險因素的，結合目前碳青霉烯治療后療效評估，在權衡風險獲益后，可以經驗性選擇替加環(huán)素。推薦聯(lián)合使用替加環(huán)素理由如下：①替加環(huán)素合理應用指南[3]指出，一項Ⅱ期臨床試驗顯示替加環(huán)素治療醫(yī)院獲得性肺炎比亞胺培南有更多獲益趨勢，提示替加環(huán)素可用于治療醫(yī)院獲得性肺炎；②《指南》提示中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱時，臨床表現不典型，病原菌培養(yǎng)陽性率低。不同感染部位致病菌譜有明顯差異，肺部感染以銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、黃曲霉和鮑曼不動桿菌為主。雖然銅綠假單胞菌和變形桿菌屬對替加環(huán)素耐藥，但替加環(huán)素抗菌譜廣[4]，因此為覆蓋可能的致病菌，可與b-內酰胺酶抑制劑復合制劑聯(lián)合使用，且替加環(huán)素與多種抗菌藥物有協(xié)同作用[5]。綜上，在患者本次住院未獲得陽性病原學檢查結果，且美羅培南聯(lián)合利奈唑胺的廣譜抗感染效果不佳情況下，結合《指南》和本地域常見的致病菌，所以推薦聯(lián)合使用頭孢哌酮舒巴坦，既可以覆蓋銅綠假單胞菌，也可以加強對鮑曼不動桿菌的覆蓋。

醫(yī)師采納會診建議：①停用美羅培南和利奈唑胺；②0.9%氯化鈉100 ml+替加環(huán)素100 mg（首劑），然后0.9%氯化鈉100 ml+替加環(huán)素50 mg，q12h，iv；③聯(lián)合0.9%氯化鈉100 ml+頭孢哌酮舒巴坦3 g，q8h，iv；④盡快糾正粒缺；監(jiān)測癥狀、體征、血炎癥指標變化，及時動態(tài)評估及調整；盡可能獲得病原學依據，轉目標治療；⑤粒缺時間超過10 d，抗菌藥物持續(xù)治療無效時，需考慮真菌感染，結合G試驗及肺部影像學。

治療結果：調整方案24 h后，患者熱峰下降，體溫逐漸恢復正常，使用10 d后，停用替加環(huán)素，患者經成分血輸注等支持治療，血細胞計數較前上升明顯，病情平穩(wěn)出院。

2 病例二：臨床雖然申請使用特殊級抗菌藥物，但心存疑慮，藥師會診后建議使用

1例腫瘤科患者，男，58歲，因“胃癌術后2年余，膽道支架置入術后2月余，擇期行化療”入院。入院診斷：①胃癌術后 pT4aN3M0；②ⅢC期 rTxN3M1（肝、腹腔淋巴結）～Ⅳ期 ECOG-PS1；③膽管支架置入術后；④膽管射頻消融術后；⑤梗阻性黃疸PTCD術后；⑥2型糖尿病；⑦高血壓病2級（很高危）。化療第4天突發(fā)意識不清，體溫40 ℃伴有寒戰(zhàn)，并有大便失禁。血常規(guī)：WBC 9.73 ×109/L，中性粒細胞（N）% 93.4 %。血降鈣素原（procalcitonin， PCT）>30 ng/ml。當時即刻給予頭孢他啶抗感染治療，吲哚美辛降體溫，吸氧等處理。患者病情嚴重，化療后免疫力偏低，隨時面臨骨髓抑制風險，但當時還未進入骨髓抑制期，醫(yī)師猶疑不決是否需要使用特殊級抗菌藥物。

臨床藥師會診意見：①考慮膿毒血癥，建議立即經驗性使用碳青霉烯類，0.9%氯化鈉100 ml+亞胺培南/西司他丁0.5 g，q6h，iv；②用藥前立即送雙側雙管血培養(yǎng)，根據培養(yǎng)結果評估調整；③如是血流感染抗生素使用至體溫恢復正常后7～10 d；④盡快查明并去除感染誘因；⑤嚴密監(jiān)測生命體征，監(jiān)測血常規(guī)、感染指標，每日檢測PCT以評估治療效果。

會診理由如下：①因患者有胃癌術、膽管支架置入術及梗阻性黃疸PTCD術等手術史，需高度懷疑腹腔感染細菌移位腸源性入血致膿毒血癥。患者肝功能異常，高熱、意識障礙，PCT>30 ng/ml，《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南》[6]建議應用PCT對可疑感染的重癥患者進行膿毒癥早期診斷，《降鈣素原（PCT）急診臨床應用的專家共識2013》[7]指出PCT水平超過2 ng/ml甚至大于10 ng/ml時，膿毒癥、嚴重膿毒癥甚至膿毒癥休克的可能性非常大（超過90%）。臨床實踐經驗也多次證實當血PCT大于2～10 ng/ml，強烈提示膿毒血癥可能，故建議立即送血培養(yǎng)并持續(xù)監(jiān)測PCT；②一旦懷疑腹腔內感染即應開始抗生素治療，而不必等待最后確診或細菌培養(yǎng)結果[8]。大量證據表明，經驗治療或針對性抗生素治療缺失或力度不夠是導致治療失敗率和死亡率增加的重要因素。根據指南可以首選哌拉西林/他唑巴坦等b-內酰胺/b-內酰胺酶抑制劑復方制劑等，也可以經驗性地選擇碳青霉烯類[9]。另此患者有膽管支架植入史，《熱病》也提示有生命危險，可選擇亞胺培南、美羅培南或多尼培南[9]。此患者還需考慮化療即將進入骨髓抑制期，一旦出現粒缺伴發(fā)熱，情況將急劇惡化。患者目前存在惡心、嘔吐等胃腸道癥狀，根據粒缺伴發(fā)熱指南，評估危險度分層為高危。綜合以上情況，必須經驗性選擇碳青霉烯類藥物搶先治療。用藥3 d后的血常規(guī)也提示了患者粒缺的事實（中性粒細胞：0.48×109/L），提示了搶先治療的重要性。碳青霉烯類使用三大要點即嚴重感染、耐藥菌感染和免疫缺陷者感染。此患者存在嚴重感染又是免疫缺陷的粒缺患者，適用此類藥物，建議先經驗性地搶先治療，待病原學查明后再行目標治療。

臨床采納藥師會診建議。藥師同時對此患者予以持續(xù)藥學監(jiān)護。用藥第4天，血培養(yǎng)結果示大腸埃希氏菌，藥敏顯示：亞胺培南、美羅培南均敏感，頭孢他啶耐藥，證實了血流感染的推測。依據藥敏結果繼續(xù)予亞胺培南/西司他丁治療。用藥第5天，PCT從大于30 ng/ml降為1.98 ng/ml，提示了抗感染有效。用藥第7天，患者全身乏力好轉，可少量進食，生命體征平穩(wěn)，建議調整亞胺培南/西司他丁改為0.5 g，q8h靜脈滴注。用藥第11天，患者無發(fā)熱，生命體征正常，但全身皮膚及雙眼鞏膜仍黃染，白細胞及血小板均恢復正常，轉氨酶明顯下降，膽紅素仍持續(xù)升高，建議去除誘因，查腹部MRI仍考慮梗阻性黃疸，經介入科會診后考慮可再行PTCD術，故準予出院并前往介入科行進一步治療。

3 病例三：拒絕特殊級抗菌藥物使用申請，提出調整用藥建議

1例血液科患者，男，71歲，確診“急性髓系白血病（骨髓增生異常綜合征轉化）半月，咳嗽氣促加重2 d”入院。入院診斷：①急性髓系白血病（MDS轉化）；②肺部感染、右肺上葉炎癥型肺癌待排、慢性阻塞性肺疾病急性加重期（綜合評估D組）；③冠心病、心功能不全Ⅲ級、心律失常-房顫；④2級高血壓病（很高危組）；⑤腦梗死后。入院后予頭孢他啶聯(lián)合左氧氟沙星抗感染，氨溴索化痰，二羥丙茶堿解痙平喘。入院第3天，癥狀加重，夜不能寐，半坐臥位，心慌、氣促明顯，未吸氧狀態(tài)下指脈氧93%左右，心電監(jiān)護示房顫，血壓160/90 mmHg。實驗室相關檢查：WBC 5.34×109/L、N% 22.0%、C反應蛋白（C-reaction protein， CRP）89.5 mg/L、PCT 0.1 ng/ml、B型鈉尿肽（brain natriuretic peptide， BNP）657.12 pg/ml。查體：兩肺呼吸音粗，可聞及散在濕性啰音。心率100次/min，律絕對不齊，第一心音強弱不等。臨床醫(yī)師考慮肺部感染加重，申請升級抗菌藥物為亞胺培南/西司他丁治療。

藥師會診分析后沒有同意抗菌藥物升級治療申請。首先，患者有“冠心病、房顫史3年，未規(guī)律診治”病史。目前“夜不能寐，半坐臥位”，感染指標基本正常，但BNP異常增高；心率100次/min，律絕對不齊，第一心音強弱不等癥狀體征。綜合以上情況，藥師考慮患者本次出現的心慌、氣促，咳嗽，伴有痰血等病情進展并非主要由肺部感染導致，而應該是心力衰竭所致，因為左室心衰時最常見的癥狀是呼吸困難，心衰加重時，休息時夜間也會呼吸困難，有時會夜間咳嗽，端坐呼吸[10]。針對此患者利尿劑是必須和首先考慮使用的藥物，其他可選擇血管擴張劑或正性肌力藥物等[11]，而非抗感染升級治療。

提出會診意見：①不建議升級為特殊級抗菌藥物，繼續(xù)原抗感染方案治療，并密切監(jiān)測血感染指標；②重點控制心衰，建議托拉塞米靜推利尿減輕心臟負荷，積極控制血壓，并動態(tài)監(jiān)測BNP水平評估；③繼續(xù)原方案解痙平喘治療，密切監(jiān)測癥狀體征和指脈氧等情況。

治療結果：調整方案后第9天，患者無發(fā)熱、咳嗽咳痰較前明顯好轉，CRP<0.6 mg/L，無其他特殊不適主訴，準予出院。

4 結語

臨床藥師在會診過程中發(fā)現，不少臨床醫(yī)師對各類抗感染藥物指南熟悉度還不夠，對碳青霉烯類及替加環(huán)素等特殊使用級抗菌藥物的抗菌譜掌握不全，對抗菌藥物的藥代動力學和藥效學缺乏了解，對藥敏報告單的解讀能力不強，缺乏選擇最合適抗菌藥物的抉擇能力。作為特殊級抗菌藥物會診專家組成員的臨床藥師，肩負合理用藥的使命，需結合患者不同病情、區(qū)別不同情況，嚴格把關，給予授權。切不可一概接納臨床申請。在給予否定意見后，要能提出有理有據的優(yōu)化建議。要學會對粒缺患者進行危險分層，對重癥感染患者，需結合患者病情、細菌耐藥等情況，以降階梯為策略，抓住最佳治療時機，提供最佳的用藥方案，控制感染；針對一些臨床醫(yī)師由于對細菌耐藥機制、現狀的缺乏了解，對抗菌藥物PK/PD等理論知識的缺乏，以及一些不良的用藥習慣而導致的過度用藥，需結合會診時機，進行積極有效的溝通，給予及時的合理用藥宣教。臨床藥師更應加強自身的專業(yè)知識儲備和技能培養(yǎng)提升，在特殊使用級抗菌藥物會診中、在抗菌藥物臨床應用管理中敢于擔當，為促進抗菌藥物合理使用、遏制日益嚴重的細菌耐藥現狀發(fā)揮應有的作用。

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