LEEP術聯合芪苓方劑治療宮頸上皮內瘤變的療效研究

馮碧波 翟建軍 蔡昱 范愈燕

宮頸上皮內瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)是與宮頸癌密切相關的一組癌前病變，隨著宮頸細胞學診斷的發展和陰道鏡的廣泛應用，CIN的診斷率明顯上升[1]。病因學研究表明[2]，約90%CIN患者伴有人乳頭狀瘤病毒(human papilloma virus, HPV)感染，幾乎所有宮頸癌病例(99%)與高危型HPV持續感染有關，然而由CIN逐漸演變成為宮頸癌需5～10年的時間，在這漫長的時間里，只要及時診斷并采取有效的措施就可阻斷CIN疾病向宮頸癌的演變。對于CIN治療，目前尚無特效藥物，LEEP(loop electrosurgical excision procedure)手術已在國內外廣泛應用于CIN病變，尤其是年輕CIN患者的治療，并已得到認可，但術后并發癥及部分病毒殘留仍是臨床治療難題[3]。本研究旨在從祖國傳統醫學對CIN病變屬于帶下病濕熱證型的認識角度出發[4]，以清熱利濕法優化組方-芪苓方為基本藥方，于LEEP術后輔助治療，以期達到在切除病灶的同時有效抑制HPV，促進傷口創面愈合減少并發癥發生，最終阻斷CIN向宮頸癌的發展，為規范化治療CIN提供臨床資料及治療依據。

資料與方法

一、一般資料

選擇本院2015年10月—2017年10月間LEEP術后患者400例，年齡30～60歲，術前CIN I-II且HPV-DNA陽性高危型，中醫辨證帶下病濕熱瘀滯型，排除合并急性盆腔炎，腦心肝腎、造血系統、免疫功能低下、精神病患者。將LEEP術后患者隨機入芪苓方組、保婦康栓組、聯合用藥組、空白對照組。除外失訪等其他原因共收集病例360例，其中芪苓方組95例，年齡35～59歲，平均年齡(42.1±7.8)歲，其中CINⅠ級35例、Ⅱ級60例；保婦康栓組94例，年齡30～60歲，平均年齡(40.8±5.4)歲，其中CINⅠ級30例、Ⅱ級64例；聯合用藥組92例，年齡35～58歲，平均年齡(43.8±4.4)歲，其中CINⅠ級28例、Ⅱ級64例；空白對照組79例，年齡32～55歲，平均年齡(40.1±7.8)歲，其中CINⅠ級37例、Ⅱ級42例；4組年齡、病理組織學分級等臨床資料比較，差異均無統計學意義，具有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會批準。

二、方法

1.診斷標準：西醫診斷標準參照《婦產科學》診斷標準[5]，中醫診斷分型標準參照《中醫病證診斷療效標準》[6]有關帶下病診斷、分型標準。

2.治療方法：(1)芪苓方組。LEEP術后服用經驗方芪苓方，方藥組成包括黃芪35 g、生曬參15 g、土茯苓25 g,白花蛇草25 g、清半夏15 g、蒲公英15 g、半枝蓮10 g;花椒6 g、三棱10 g、莪術10 g、鱉甲10 g。臨證時根據兼證再行加減優化，每天1劑，溫開水200 ml沖化調勻，分早晚兩次飯后半小時溫服，經期停服，連服3個月。(2)保婦康栓組。LEEP術后l周予以保婦康栓(海南碧凱藥業有限公司生產)，l枚/次/天，置于陰道深部，睡前使用，經期停用，連用3個月。(3)聯合用藥組。芪苓方配合保婦康栓，用法及療程同芪苓方組和保婦康栓組。(4)空白對照組。僅進行生殖道健康保健宣教，療程同上述3組。

3.療效判定：參照《婦科疾病診斷與療效標準》[7]和《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]，LEEP術后3個月，觀察宮頸感染，出血(﹥50 ml)、粘連等發生率，比較各組術后并發癥差異。根據治療前、LEEP術后1個月、3個月、6個月、12個月自覺帶下癥狀、體征，HPV、宮頸細胞學(TCT)及病理檢查結果，比較各組中醫證候評分改善情況，改善率(%)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%；高危HPV-DNA清除[HPV總有效清除率=(HPV轉陰例數+HPV好轉例數)/治療前HPV感染例數×100%]、宮頸TCT細胞學變化[TCT總有效恢復率=TCT恢復正常例數+TCT級別降低例數)/治療前TCT異常例數×100%]及CIN轉歸[CIN總有效轉歸率=宮頸活檢恢復正常例數+CIN級別降低例數)/治療前CIN病例數×100%]等療效。同時對藥物過敏癥狀及血象、肝腎功能等進行安全性評價。

結 果

一、各組LEEP術后并發癥比較

LEEP術后3個月內常見并發癥為宮頸感染、出血、肉芽生成及粘連。本研究中，聯合用藥組并發癥發生率最低，其次為芪苓方組，兩組均低于保婦康栓組及空白對照組；聯合用藥組、芪苓方組中宮頸感染、出血并發癥發生率明顯低于保婦康組和空白對照組，聯合用藥組分別與保婦康栓組、空白對照組比較，芪苓方劑組與保婦康栓組比較，差異均有統計學意義；但聯合用藥組與芪苓方組比較，差異無統計學意義。見表1。

二、各組LEEP術后中醫證候改善情況比較

各組LEEP術后6個月中醫證候積分均較治療前有所改善，聯合用藥組改善率高于芪苓方組、保婦康栓組及空白對照組；其中聯合用藥組、芪苓方組與保婦康栓組、空白對照組比較，差異均有統計學意義；聯合用藥組與芪苓方組比較，差異無統計學意義。見表2。

表1各組患者LEEP術后并發癥發生率比較[例(%)]

Table1Comparison of post-LEEP complication among groups [n(%)]

GroupNInfectionBleedingGranulationAdhesionQilinTCM956(6.3)?7(7.4)?5(5.3)5(5.3)Baofukang947(7.5) 10(10.6)8(8.5)7(7.5)Combineddrug924(4.4)#6(6.5)#3(3.3)4(4.4)Blankcontrol799(11.4)10(12.7)7(8.9)7(8.9)

Note: Combined drug group compared with Baofukang or blank control group，#P<0.05；Qinlin TCM group compared with Baofukang group,*P<0.05

GroupNPre-treatmentscorePost-treatmentscoreImprovemenrateQilinTCM957.7±4.13.4±2.461.1±1.4?Baofukang947.4±3.43.9±2.952.3±2.4Combineddrug928.2±3.83.1±1.170.1±1.6#Blankcontrol797.8±4.04.3±3.146.1±2.6

Note: Combined drug group compared with Baofukang or blank control group,#P<0.05；Qinlin TCM group compared with Baofukang or blank control group,*P<0.05

三、各組LEEP術后HPV清除、TCT恢復、CIN轉歸情況比較

LEEP術后1年定期隨訪發現，各組高危型HPV-DNA感染、宮頸細胞學(TCT)異常、宮頸CIN等指標較術前均有改善，但聯合用藥組高危型HPV-DNA清除率、宮頸細胞學(TCT)、病理學CIN治療有效率明顯高于芪苓方劑組、保婦康栓組及空白對照組(由高到低排序：聯合用藥組>芪苓方劑組>保婦康栓組>空白對照組)，組間比較差異均有統計學意義。見表3。

表3 各組患者LEEP術后高危型HPV清除、TCT恢復、CIN轉歸情況比較

Note: Combined drug group compared with Qinlin TCM, Baofukang and blank control group,#P<0.05；Qinlin TCM group compared with Baofukang group,*P<0.05

四、安全性觀察

給藥過程中，芪苓方劑組3例受試者在試驗初期訴服藥后出現胃部不適，但無惡心嘔吐，無腹痛腹瀉癥狀，建議受試者服用該湯劑后含服姜片癥狀可緩解。保婦康栓組5例患者外陰出現局部瘙癢、紅腫、刺痛等刺激癥狀，自行緩解。各組治療后血像、肝腎功能未見異常。

討 論

子宮頸癌是女性最常見的生殖道惡性腫瘤，發病呈年輕化和上升化趨勢，據統計[9]，中國宮頸癌的發病率和死亡率占全世界的1/3, 成為一個重要的公共衛生問題。CIN是與宮頸癌密切相關的一組癌前病變，與高危型HPV持續感染明顯相關。干擾素等藥物對于CIN和HPV感染尚無明確和統一的治療方案，有較明顯的副作用，療效待定，且費用昂貴。子宮切除術療效確切，但年輕且有生育要求的婦女會喪失生育能力。目前，臨床治療CIN 以保留子宮即LEEP術為主，療效雖然肯定，但宮頸病變呈多中心性，LEEP不能將子宮頸病灶完全切除，故有殘留部分病灶可能。研究發現[10]，在LEEP之后進行全子宮切除或重復錐切的標本中，38.3%～57.1%的錐切后宮頸中殘留不同程度的病變。宮頸病變呈多中心性，殘留的宮頸中可能存在低負荷量的HPV病毒，文獻報道[11]，術后仍有10%～20%患者呈HPV持續感染狀態；另外LEEP術后并發癥如創面感染、肉芽生長、出血、宮頸粘連等仍是臨床關注的問題。因此，運用中醫中藥、辨證論治找出有效的中藥，用于LEEP術后輔助治療，消除殘存HPV病毒，減少術后并發癥及阻止CIN復發，具有十分重要的意義。

一、LEEP術后加味芪苓方劑治療CIN I-II的可行性

CIN患者沒有明顯特異性體征，但大多有白帶增多，血性白帶，接觸性出血等癥狀。祖國醫學典籍中將有以上癥狀的CIN患者歸入帶下病診治范疇，通過中醫四診的觀察歸納，發現主要的中醫辨證分型為濕熱淤滯型，屬于炎性帶下病[12]。中醫藥界對CIN和HPV感染尚無明確和統一的治療方案和藥劑，既往文獻中的報道多采用宮頸局部外敷粉散劑或栓劑治療宮頸上皮內瘤變[13]，如栓劑、粉散劑、膜劑、油膏劑等，但療效說法不一，其中部分劑型需患者多次往返醫院上藥治療，而且外用劑均有作用時間短，作用范圍窄，藥物吸收較差，有藥渣排出等一系列問題。本研究從祖國傳統醫學對CIN病變屬于濕熱證認識的角度出發，以清熱利濕法優化組方-芪苓方為基本藥方，臨證時再根據兼證進行加減，于LEEP術后輔助治療，以期消除病毒，減少術后并發癥的發生，并與純中藥制劑保婦康栓為對照藥，結果發現芪苓方組并發癥感染、出血發生率明顯低于保婦康栓組；芪苓方組中醫證候改善率明顯高于高于保婦康栓組；芪苓方組HPV清除率、宮頸細胞學(TCT)、病理學CIN治療總有效率明顯高于保婦康栓組；據此說明芪苓方組抗感染、提高中醫證候改善率療效明顯優于保婦康栓組。該方從中醫學整體觀念出發，通過扶助人體正氣，調理臟腑功能，驅除濕熱瘀毒之邪，促進宮頸局部組織的修復、愈合，達到治愈疾病的目的，屬于“外病內治”，與純中藥制劑保婦康栓為對照藥，證實了其治療CIN具有較好的療效，為臨床口服中藥治療CIN I-II級提供一條有效途徑。給藥過程中，芪苓方劑組僅有個別患者出現輕微胃部不適，且自行緩解；各組治療后血像、肝腎功能未見異常，說明短期用藥安全可靠，本劑型口服吸收快，使用方便，能提高患者依從性，更好地發揮療效。

二、LEEP術后輔以芪苓方治療CIN I-II的有效性

CIN的發生一方面是由于濕熱毒邪對宮頸局部長期刺激所致，另一方面是由于機體正氣虧虛，導致下元不足，易感外邪的關系[14]。因此，治療宮頸上皮內瘤變應針對濕熱毒邪瘀結為主，以除濕清熱、解毒化瘀為主要治法，佐以益氣扶正。本研究從扶正祛邪、利濕解毒、化瘀散結著手組方用藥，研制出芪苓方為基本方，突破了傳統的局部祛腐生肌治法的限制，體現了審因論治，治病求本的原則。芪苓方藥組成：黃芪35g、生曬參15g、土茯苓25g,白花蛇草25g、清半夏15g、蒲公英15g、半枝蓮10g;花椒6g、三棱10g、莪術10g、鱉甲10g。臨證時根據兼證再行加減。

現代中醫藥理研究表明[15]，土茯苓、白花蛇舌草、半夏、花椒均有抗炎作用。其中土茯苓解毒除濕，白花蛇舌草清熱利濕、解毒消腫，半夏燥濕化痰、消痞散結，半夏清熱解毒、消腫止痛，花椒溫中止痛、散寒除濕，殺蟲，五藥同用，清熱除濕、解毒散結，寒溫并用。石云等[16]用保婦康中藥栓劑用于CIN患者LEEP術后治療，其宮頸創面感染、出血、宮頸粘連率分別為7.1%、12.1%、15.5%，本研究結果依次為 7.5%、10.6%、7.5%,與文獻報道基本一致。本研究聯合用藥組、芪苓方組宮頸創面感染、出血率明顯低于保婦康組、空白對照組，差異比較均有統計學意義，但聯合用藥組與芪苓方組比較，差異無統計學意義。現代中醫藥藥理亦發現[17]，黃芪、人參、土茯苓等均有提高機體免疫力作用。黃芪補氣升陽、利尿消腫、托毒生肌；人參大補元氣、益肺補脾、生津止渴，兩藥相伍，益氣補血，扶助正氣，祛邪外出，共為君藥。邵芳芳[18]用保婦康中藥栓劑用于LEEP術后研究結果顯示，對中醫征候改善率為56.0%，本研究保婦康栓組結果與文獻報道相近。聯合用藥組、芪苓方組其帶下癥狀等中醫證侯改善率明顯高于保婦康組、空白對照組，差異比較均有有統計學意義，但聯合用藥組與芪苓方組比較，差異無統計學意義。上述結果均表明，芪苓方本方已具有良好清熱利濕、抗炎作用，不僅能使帶下癥狀，小便短赤、腰腹墜脹、口苦咽干等全身證候癥狀明顯改善，而且術后創面感染、結痂期脫落出血并發癥明顯降低，充分說明該方有較強的增加機體免疫力、抗炎效果。

有研究[19]證實，保婦康栓中莪術有抗HPV病毒作用，HPV感染清除率為53.0%；本研究結果為 73.4%，分析可能與LEEP手術中電熱燒灼、消除了部分病毒有關。莪術行氣止痛、消積散結，三棱破血行氣、消積止痛，鱉甲滋陰清熱、軟堅散結，三藥均有行散之功，活血散結之中用，鱉甲養陰清熱，不致耗傷陰血，為佐使之。本方中在莪術的基礎上，加味三棱、鱉甲，結果顯示，LEEP術后1年定期隨訪發現，各組高危型HPV-DNA陽性率較術前減少，聯合用藥組高危型HPV-DNA清除率明顯高于芪苓方組、保婦康栓組及空白對照組，且芪苓方組明顯高于保婦康組，差異均有統計學意義。表明芪苓方中三棱、鱉甲具有更好的抗病毒作用，加用保婦康栓聯合應用后，增加了其抗病毒效果。另有藥理研究[20]證實，黨參多糖表現出明顯的抗腫瘤活性，黃芪通過刺激體內免疫細胞，提高機體抗腫瘤作用。方中人參大補元氣、益肺補脾、生津止渴，黃芪補氣升陽、利尿消腫，兩藥同用以益氣健脾，調理臟腑功能，共為臣藥。王珺[21]將CIN患者LEEP術后予以含有黃芪的加味完帶湯口服中藥內治，對照組為保婦康栓，分別于術后3個月、半年、1年觀察兩組的TCT、CIN轉歸情況，結果發現，兩組術后TCT結果差異無統計學意義，CIN結果差異有統計學意義，治療CIN的有效率為86.6%。 本研究LEEP術后1年定期復查TCT細胞學、宮頸病理學，聯合用藥組TCT恢復、CIN轉歸總有效率分別為90.2%、93.5%，效果略優于上述研究結果。本研究資料中，聯合用藥組、芪苓方組其TCT恢復、CIN轉歸總有效率明顯高于保婦康栓組，差異均有統計學意義，且聯合用藥組TCT恢復、CIN轉歸總有效率明顯高于芪苓方組，差異均有統計學意義。說明黨參多糖，黃芪具有明顯的抗腫瘤作用，加用保婦康栓內外兼治，進一步增加了其清熱利濕、活血化瘀效果。有報道[22]部分活血化瘀中藥可抑制惡性血管增生，促進腫瘤的良性血管增生，而起到抗腫瘤的作用。

在給藥過程中，芪苓方組僅個別患者出現輕微胃部不適，且自行緩解，各組治療后血像、肝腎功能未見異常，說明短期用藥安全可靠。諸藥配伍，共奏扶正祛邪、利濕解毒、化瘀散結之功。從現代藥理學研究來看，合理用藥可通過抗腫瘤、抗病毒、消炎、增強機體免疫力等綜合因素，消除誘發不典型增生的病因-HPV病毒，減緩和阻止病變發展，促使不典型增生向正常組織轉化，從而阻斷宮頸癌的發生。

三、結語

綜上所述，芪苓方劑治療CIN的總有效率和HPV感染清除率均優于保婦康栓組，無明顯副作用，與保婦康栓聯合應用后效果更佳，說明芪苓方劑治療CIN療效肯定，安全性高。加味芪苓方劑聯合保婦康栓中藥這一內外兼治，清熱利濕方法能顯著提高療效；一方面發揮抗腫瘤、抗病毒、消炎的功效，改善宮頸局部炎癥導致的充血、水腫、滲出，促進局部壞死組織脫落、吸收或排出，達到“祛邪”的目的；另一方面調節機體的免疫功能，增強免疫力，抑制病毒繁衍，從而全方位產生抗腫瘤、抗病毒、消炎、增強機體免疫力的作用，達到“扶正"的目的。芪苓方劑聯合保婦康栓治療宮頸病變有其科學依據，多藥合用組成了治療CIN的良方，值得進一步研究及推廣應用。