雷公藤治療特發(fā)性膜性腎病的Meta分析

劉伙亮， 梁星， 毛煒， 張臘， 包崑

（1.廣州市中醫(yī)院，廣東廣州 510130；2.廣東省中醫(yī)院，廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣東廣州 510120）

膜性腎病是中老年原發(fā)性腎病綜合征常見的病理類型之一，以腎小球基底膜上皮側(cè)免疫復(fù)合物沉積伴基底膜彌漫增厚為病理特征，其中病因未明者稱為特發(fā)性膜性腎病[1]。膜性腎病的致病機理與抗原抗體結(jié)合形成原位免疫復(fù)合物或循環(huán)免疫復(fù)合物，從而激活補體有關(guān)[2]。

中藥雷公藤具有抗炎及免疫抑制等藥理作用，已被臨床應(yīng)用于治療包括特發(fā)性膜性腎病在內(nèi)的腎小球疾病以及風(fēng)濕免疫性疾病[3-6]。其治療特發(fā)性膜性腎病的機制可能與雷公藤可減少血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）及降低基底膜通透性有關(guān)[3-6]。本文擬對雷公藤治療特發(fā)性膜性腎病的有效性及安全性進行Meta分析，以期為雷公藤治療特發(fā)性膜性腎病的臨床療效提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準與排除標準 文獻納入標準：①雷公藤治療特發(fā)性膜性腎病的隨機對照試驗。文獻種類包括中文和英文。②文獻涉及的研究對象為經(jīng)腎穿刺活檢確診的膜性腎病，并排除腫瘤、感染、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、藥物等相關(guān)繼發(fā)性因素。③試驗組以雷公藤為干預(yù)措施，包括在常規(guī)西醫(yī)治療、免疫抑制治療基礎(chǔ)上的聯(lián)合使用。④主要結(jié)局指標包括：完全緩解率、總有效率、24 h尿蛋白定量；次要指標：復(fù)發(fā)率、不良事件。療效評價分為完全緩解、部分緩解和無效。完全緩解：24 h尿蛋白定量＜0.4 g，血清白蛋白＞35 g/L，血肌酐恢復(fù)正常。部分緩解：24 h尿蛋白定量下降超過基礎(chǔ)值50%，且≤3.5 g，血清白蛋白＞30 g/L，血肌酐恢復(fù)正常或無變化。復(fù)發(fā)：治療達到痊愈或有效后，在用藥過程中再次出現(xiàn)腎病綜合征的臨床表現(xiàn)。其中總有效率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

排除以下文獻：①非隨機對照試驗的臨床報道、病案報道、實驗研究及文獻綜述等；②重復(fù)報道的文獻；③無法獲取關(guān)鍵數(shù)據(jù)或指標的文獻。

1.2 文獻檢索 分別檢索中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方（Wanfang）等中文數(shù)據(jù)庫及The Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）、PubMed、Embase等英文數(shù)據(jù)庫。檢索時間為各庫建庫時間至2018年12月。中文檢索詞：雷公藤；原發(fā)性、特發(fā)性；膜性腎病、膜性腎炎、膜性腎小球腎炎。檢索時運用布爾邏輯詞進行組合。外文檢索詞：glomerulonephritis membranous，membranous nephr*，membranous glomerulo*，extramembranous nephr*， extramembranous glomerulo*； idiopathic，primary；Tripterygium wilfordii hook；tripterygium，leigongteng或lei gong teng。采用主題詞與自由詞相結(jié)合，并運用布爾邏輯詞進行組合。

1.3 文獻的篩選和資料提取 將檢索結(jié)果以題錄的形式導(dǎo)入NoteExpress保存，采用軟件查重與人工查重相結(jié)合。由兩名研究者閱讀題目、摘要及原文后提取資料并交叉核對，資料提取過程中遇到分歧時由兩人討論后決定，無法決定則由第三方仲裁決定。提取資料內(nèi)容包括一般資料（文章標題、作者姓名、發(fā)表日期和文獻來源）、研究特征（研究對象的基本情況、各組患者的基線可比性、干預(yù)措施）、觀察指標（完全緩解率、總有效率、24 h尿蛋白定量、復(fù)發(fā)率、不良事件）等。

1.4 納入文獻的質(zhì)量評價 在Review Manager軟件中，采用Cochrane系統(tǒng)評價的偏倚風(fēng)險評估工具進行評估，包括以下幾個方面：①隨機序列的產(chǎn)生；②分配隱藏；③實施偏倚（研究者和受試者施盲）；④測量偏倚（研究結(jié)局盲法評價）；⑤隨訪偏倚（結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性）；⑥報告偏倚；⑦其他偏倚。

1.5 統(tǒng)計方法 采用RevMan5.3軟件進行統(tǒng)計分析。二分類資料采用相對危險度（risk ratios，RR）和95%可信區(qū)間（confidence intervals，CI）表示；連續(xù)性資料采用標準化均數(shù)差（SMD）及95%CI表示。

根據(jù)各研究納入標準、干預(yù)措施、療效評價指標、方案設(shè)計等，評估臨床和方法學(xué)異質(zhì)性，若其一致者通過I2檢驗評估統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。若P＞0.1且I2＜50%，表示研究間異質(zhì)性較小，可采用固定效應(yīng)模型進行分析；若P≤0.1或I2≥50%，表明研究間異質(zhì)性明顯，則需進一步查找產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，并采用隨機效應(yīng)模型進行分析。若納入的研究數(shù)大于10，則采用倒漏斗圖（funnel plot）分析發(fā)表性偏倚；若結(jié)果中納入研究數(shù)小于10，則采用Egger’s檢驗方法分析發(fā)表性偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索與篩選結(jié)果 檢索獲取文獻302篇，將獲取文獻導(dǎo)入NotExpress中，查重后獲取文獻147篇。通過閱讀題目、摘要及原文，排除不相關(guān)文獻127篇；細讀全文，排除不符合納入標準文獻5篇，排除重復(fù)發(fā)表、數(shù)據(jù)不充分5篇。最終納入研究10個[7-16]，涉及761名患者。結(jié)果見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征 納入的10個隨機對照試驗均以雷公藤多苷片為研究藥物，無中藥湯劑形式。根據(jù)干預(yù)措施的不同，可分為雷公藤（TW）+血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）vs ACEI/ARB、雷公藤+免疫抑制類藥物如vs免疫抑制類藥物。納入文獻的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart for literature screening

表1 納入文獻的基本特征Table 1 The general data of the included trials

2.3 納入文獻的偏移風(fēng)險評價 納入的10個隨機對照試驗均提及“隨機”字樣，其中有5篇文獻提及了具體的隨機方法（均為隨機數(shù)字表法）；所有納入研究均未提及分組盲法的實行，考慮原因為免疫抑制類藥物的使用需要得到患者知情同意，未實施的可能性大。10篇文獻中雷公藤藥物干預(yù)時間最長12個月，無長期隨訪跟蹤報道，其中4篇文獻報道復(fù)發(fā)率。結(jié)果見圖2～3。

2.4 Meta分析結(jié)果 由于各研究納入標準、干預(yù)措施存在臨床異質(zhì)性，故分組對結(jié)局指標進行Meta分析，通過I2檢驗評估統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采取相應(yīng)效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量。

2.4.1 雷公藤+ACEI/ARB vs ACEI/ARB的Meta分析結(jié)果 有3項研究對雷公藤+ACEI/ARB與ACEI/ARB治療特發(fā)性膜性腎病的療效及安全性進行了對比，共納入183例患者，試驗組91例，對照組92例。雷公藤聯(lián)合ACEI/ARB（試驗組）與單用ACEI/ARB（試驗組）相比，試驗組在提高總有效率（RR=1.55，95%CI[1.08，2.25]，Z=2.35，P=0.02）、降低24 h尿蛋白定量（SMD=-0.41，95%CI[-0.70，-0.11]，Z=2.71，P=0.007）方面，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；在提高完全緩解率（RR=1.97，95%CI[0.89，4.37]，Z=1.66，P=0.10）方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。僅有1篇文獻提供復(fù)發(fā)率，有效區(qū)間與森林圖無效線相交，在降低復(fù)發(fā)率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。3篇文獻對不良反應(yīng)進行了描述，主要表現(xiàn)在肝功能異常（治療組與對照組出現(xiàn)例數(shù)之比為7∶0）、白細胞減少（0∶0）、感染（0∶0）、月經(jīng)紊亂（4∶0）、胃腸道反應(yīng)（2∶1）、體位性低血壓（1∶1）等6個方面。結(jié)果見圖4～8。

2.4.2 雷公藤+免疫抑制類藥物vs免疫抑制類藥物 有7項研究對雷公藤+免疫抑制類藥物與免疫抑制類藥物單用治療特發(fā)性膜性腎病的療效及安全性進行了對比，其中免疫抑制類藥物包括糖皮質(zhì)激素（GS）、他克莫司（FK506）、環(huán)孢素（CsA）、環(huán)磷酰胺（CTX）、霉酚酸酯（MMF）等。7項研究共納入患者578例，試驗組288例，對照組290例。雷公藤聯(lián)合免疫抑制類藥物（試驗組）與單用免疫抑制類藥物（對照組）相比，試驗組在提高完全緩解率（RR=1.80，95%CI[1.47，2.19]，Z=5.72，P＜0.000 01）、總有效率（RR=1.33，95%CI[1.12，1.57]，Z=3.30，P=0.001），降低24 h尿蛋白定量（SMD=-0.73，95%CI[-1.02，-0.44]，Z=4.93，P＜0.000 01）方面均具有統(tǒng)計學(xué)意義，但在復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)率方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。納入的7篇文獻，有6篇文獻報道了不良反應(yīng)，與對照組相比，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為肝功能異常（8∶3）、胃腸道反應(yīng)（13∶6）、白細胞升高（4∶3）、感染（3∶10）、月經(jīng)紊亂（4∶0）、血壓變化（3∶2）、肌酐升高（0∶3）、血糖升高（0∶4），試驗組與對照組相比，不良反應(yīng)發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見圖9 ～13。

圖2 總體文獻偏倚風(fēng)險評估Figure 2 Evaluation of the bias risk of all the included trials

圖3 獨立文獻偏倚風(fēng)險評估Figure 3 Evaluation of the bias risk of each of the included trials

圖4 雷公藤+ACEI/ARB vs ACEI/ARB治療特發(fā)性膜性腎病的總有效率森林圖Figure 4 Forest plot of overall response rate of TW+ACEI/ARB vs ACEI/ARB in treating idiopathic membranous nephropathy

圖5 雷公藤+ACEI/ARB vs ACEI/ARB治療特發(fā)性膜性腎病的24 h尿蛋白定量森林圖Figure 5 Forest plot of 24-hour urinary protein of TW+ACEI/ARB vs ACEI/ARB in treating idiopathic membranous nephropathy

圖6 雷公藤+ACEI/ARB vs ACEI/ARB治療特發(fā)性膜性腎病的完全緩解率森林圖Figure 6 Forest plot of complete remission rate of TW+ACEI/ARB vs ACEI/ARB in treating idiopathic membranous nephropathy

圖7 雷公藤+ACEI/ARB vs ACEI/ARB治療特發(fā)性膜性腎病的復(fù)發(fā)率森林圖Figure 7 Forest plot of relapse rate of TW+ACEI/ARB vs ACEI/ARB in treating idiopathic membranous nephropathy

圖8 雷公藤+ACEI/ARB vs ACEI/ARB治療特發(fā)性膜性腎病的不良反應(yīng)森林圖Figure 8 Forest plot of adverse reaction of TW+ACEI/ARB vs ACEI/ARB in treating idiopathic membranous nephropathy

圖9 雷公藤+免疫抑制類藥物vs免疫抑制類藥物治療特發(fā)性膜性腎病的完全緩解率森林圖Figure 9 Forest plot of complete remission rate of TW+immunosuppressive drugs vs immunosuppressive drugs in treating idiopathic membranous nephropathy

圖10 雷公藤+免疫抑制類藥物vs免疫抑制類藥物治療特發(fā)性膜性腎病的總有效率森林圖Figure 10 Forest plot of overall response rate of TW+immunosuppressive drugs vs immunosuppressive drugs in treating idiopathic membranous nephropathy

圖11 雷公藤+免疫抑制類藥物vs免疫抑制類藥物治療特發(fā)性膜性腎病的24 h尿蛋白定量森林圖Figure 11 Forest plot of 24-hour urinary protein of TW+immunosuppressive drugs vs immunosuppressive drugs in treating idiopathic membranous nephropathy

圖12 雷公藤+免疫抑制類藥物vs免疫抑制類藥物治療特發(fā)性膜性腎病的復(fù)發(fā)率森林圖Figure 12 Forest plot of relapse rate of TW+immunosuppressive drugs vs immunosuppressive drugs in treating idiopathic membranous nephropathy

圖13 雷公藤+免疫抑制類藥物vs免疫抑制類藥物治療特發(fā)性膜性腎病的不良反應(yīng)森林圖Figure 13 Forest plot of adverse reaction of TW+immunosuppressive drugs vs immunosuppressive drugs in treating idiopathic membranous nephropathy

2.5 敏感性與發(fā)表偏倚分析 由于本系統(tǒng)評價納入的隨機對照試驗數(shù)量偏少，“2.4”部分已按其納入標準、干預(yù)措施臨床異質(zhì)性進行分類討論，故不再進行敏感性與發(fā)表偏倚分析。

3 討論

本研究對雷公藤治療特發(fā)性膜性腎病有效性和安全性進行系統(tǒng)評價，共納入10個研究，761名患者，分成雷公藤+ACEI/ARB vs ACEI/ARB、雷公藤+免疫抑制類藥物vs免疫抑制類藥物兩個組別進行分析。非免疫治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用雷公藤，能減少24 h尿蛋白定量、提高總有效率。免疫抑制治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用雷公藤，能減少24 h尿蛋白定量、提高總有效率與完全緩解率。其不良反應(yīng)主要集中在肝功能損害、胃腸道反應(yīng)、月經(jīng)紊亂、血糖升高及增加感染風(fēng)險等方面。

雷公藤作為一種傳統(tǒng)的重要中藥，近幾十年來因為免疫抑制方面的作用，在醫(yī)學(xué)界獲得了廣泛的關(guān)注，但研究的中心主要在中國地區(qū)，研究數(shù)量偏少，缺乏大規(guī)模、多中心隨機對照試驗的重復(fù)驗證。本Meta分析所納入的多為小型研究，文獻質(zhì)量、樣本總體代表性欠佳，干預(yù)措施缺乏重復(fù)驗證，難以獲得高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。膜性腎病作為一種典型的慢性腎小球腎炎，在獲得緩解后容易復(fù)發(fā)，但僅有4篇文獻提供復(fù)發(fā)率數(shù)據(jù)，這可能與缺乏長期的隨訪相關(guān)。根據(jù)現(xiàn)有的文獻資料暫無法對雷公藤治療特發(fā)性膜性腎病的有效性及安全性予以確切的評價，其臨床應(yīng)用尚需要更多方法學(xué)嚴謹?shù)拇髽颖厩罢靶噪S機對照試驗進一步證實。