甲狀旁腺激素(1-34)對頸椎退行性椎間盤疾病合并骨質疏松癥術后影響的臨床療效

吳毅華 盧長巍 黃煜朗

河池市人民醫院/右江民族醫學院附屬河池醫院脊柱關節骨病科，廣西 河池 547000

椎體融合是治療脊柱不穩定、創傷和畸形的最常見的整形外科手術之一。隨著人口老齡化，與脊柱病理和外科手術相關的殘疾正在迅速增加，并且伴隨著骨質疏松癥患病率的增加，影響融合效率的不利因素也在變多。骨質疏松相關的骨脆性是植入物固定失敗，椎體融合失敗和融合部位上方或下方出現椎體壓縮性骨折的主要原因[1]。為了盡量減少與融合相關的后遺癥，使用了可擴張的椎弓根螺釘、骨水泥增強技術[2]和骨形態蛋白[3]。然而，這些方法不能防止與骨融合相關的所有問題。骨質疏松癥是一種復雜的全身性代謝性骨病，其特征在于成骨細胞和破骨細胞活動之間的不平衡，導致進行性骨脆性[4]。越來越多的證據表明低水平的椎體骨密度(bone mineral density，BMD)加速或導致椎間盤退變[5]。在卵巢切除大鼠中發現骨質減少和椎間盤退變之間存在強烈關聯，這可能與相鄰結構的結構完整性和功能的惡化有關[5]，而且骨質疏松癥可降低自體骨移植腰椎融合的發生率[6]。甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)(1-34)已被證明可增加絕經后骨質疏松癥患者的椎體骨量，促進骨折愈合，并改善脊柱融合[7]。然而，PTH是否能改善骨質疏松癥頸椎融合的預后尚未得到證實。因此，筆者假設用抗骨質疏松劑進行干預可以改善椎體融合的結果。本研究旨在前瞻性比較頸椎退行性椎間盤疾病術后使用和未使用PTH的療效差異，以明確PTH輔助治療頸椎病合并骨質疏松癥的可行性。

1 材料和方法

1.1 臨床資料

2011年3月至2016年5月在河池市人民醫院、右江民族醫學院附屬河池醫院脊柱關節骨病科連續79例接受頸前路椎間盤切除植骨融合內固定術治療頸椎退行性椎間盤疾病的患者參加了該研究。9例患者在5年內完成隨訪失訪：2例死亡，4例患有另一種嚴重的疾病(正在進行的帕金森病、淋巴瘤或肺癌)，3例患者在24個月后不想繼續進行全面研究。所有患者均接受X線攝片、計算機斷層掃描(CT)和磁共振成像(MRI)以證實術前診斷。本研究中包括C3-C4和C6-C7之間的單個頸椎間盤疾病；包括神經根病或脊髓病和脊椎神經根病的軟盤疝的病例，但排除了由動態X射線和MRI確定的頸椎不穩，嚴重小關節退變、畸形，嚴重的脊椎病和脊髓型脊髓病的病例。最終，70例患者(46例男性和24例女性)被認為有資格納入該研究。患者的平均年齡為47.5歲(38～72歲)，癥狀的平均持續時間為27.8個月(12～56個月)。所有受試者均知情并簽署知情同意書。患者的人口統計數據見表1。

表1 兩組患者人口統計數據Table 1 Demographic data of patients in the two groups

1.2 治療方法

兩組均行頸椎前路手術，病變節段椎間盤切除減壓合并椎體融合器植骨融合。每位患者均接受術前靜脈注射抗生素。所有手術均通過頸部右側的橫向皮膚切口進行。使用類似于Noh等[8]描述的手術方法進行椎間盤切除術和減壓術，保留鉤椎關節以最小化減少軟組織損傷和出血并避免損壞椎體終板。詳細進行軟組織止血，并用骨蠟覆蓋受損骨創面。只有在術前后縱韌帶撕裂才能完全切除后縱韌帶，完全移除軟骨終板以暴露皮質終板。盡可能保留骨質終板以防止融合器下沉，所以操作在透視引導下進行。所有患者術后頸圍固定6周，并在術后均口服補充元素鈣500 mg/d和維生素D 200 U/d(凱思立D，上海安盛藥業公司)；治療組術后第6天開始每天皮下注射PTH(1-34)20 μg(特立帕肽，美國禮來公司)，注射部位在左下腹、右下腹或者大腿外側，用法參考文獻[9]，共使用6個月。

1.3 觀察指標

1.3.1療效比較：兩組術前、術后12個月分別行頸椎JOA評分評價頸椎脊髓功能及VAS評分。

1.3.2骨密度：美國生產 LUNAR雙能 X 線吸收骨密度儀測量治療前及治療后12個月各組患者腰椎1～4(L1-L4)、股骨頸、股骨大轉子及全髖BMD。

1.3.3骨代謝指標：在藥物治療前后12個月，使用英國IDS公司及美國R&D公司提供的試劑盒測定骨特異性堿性磷酸酶(B-ALP)和抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(TRACP-5b)的水平。

1.3.4融合情況：術后12個月復查兩組患者行頸椎側位 X 線及三維 CT 檢查，觀察植骨融合情況，計算植骨融合率。

1.4 統計學處理

所有數據均使用SPSS 19.0進行分析。主要研究結果是評價治療期間上述指標改善情況，將上述治療進行比較。數據以均數±標準差表示。非配對t檢驗(雙側)用于識別患者組之間的差異。使用卡方檢驗比較離散變量(治療方案之間融合情況的發生率)的差異。P<0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效評分

兩組患者治療前VAS及JOA評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。術后12個月，兩組患者VAS及JOA評分均較治療前有所改善(P<0.05)，且治療組評分VAS均低于對照組同期(P<0.05)，治療組JOA評分均明顯高于對照組同期(P<0.05)。這表明手術結合PTH可以明顯改善頸椎病伴骨質疏松癥患者頸部VAS及ODI評分，見表2。

表2 兩組患者手術前后VAS及JOA評分比較分) Table 2 Comparison of VAS score and JOA score before and 12 months after surgery in the two groups of patients points)

注：與本組治療前后比較，*P<0.05；與對照組同期比較，#P<0.05。

2.2 兩組患者骨密度改變

治療前兩組患者各部位骨密度比較無明顯差異(P>0.05)。術后12個月，治療組患者骨密度較術前明顯提高，且明顯高于對照組(P<0.05)。對照組治療前后無明顯變化(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后骨密度比較 Table 3 Comparison of BMD before and 12 months after treatment

注：與本組治療前后比較，*P<0.05；與對照組同期比較，#P<0.05。

2.3 代謝指標改變

兩組患者治療前血清B-ALP和TRACP-5b水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；術后12個月，治療組血清B-ALP和TRACP-5b水平較術前明顯上升，且明顯高于同期對照組(P<0.05)。而對照組與術前比較無明顯變化(P>0.05)。見表4。

組別BALP/(μg/L)TRACP-5b/(U/L)治療組(n=37) 治療前14.43±1.553.65±0.67 治療后19.34±1.87?#4.52±0.49?#對照組(n=37) 治療前14.76±1.473.61±0.56 治療后14.87±1.573.75±0.69

注：與本組治療前后比較,*P<0.05；與對照組同期比較，#P<0.05。

2.4 融合情況

術后12個月治療組患者融合36例、未融合1例，融合率為 97.29%；對照組融合34例、未融合3例，融合率為91.90%；兩組融合率比較差異有統計學意義(χ2=4.33，P=0.023)。

3 討論

頸椎前路椎間盤切除融合術是治療神經根病和脊髓病患者的有效和安全的手術方法。頸椎前路椎間盤切除融合術的目的是減壓神經元，提供永久性節段穩定，維持生理前凸，保持解剖學的椎間盤高度。然而，在臨近椎體中出現運動增加和椎間盤內壓增加[10]。一些研究者假設這些變化可能導致鄰近節段退變的風險增加[11]。頸椎前路椎間盤切除融合術治療頸椎退變性椎間盤疾病的臨床成功率很高，但剛性固定可能導致鄰近節段退變。有學者研究[12]報道，大約25%接受單節段頸椎前路椎間盤切除術和融合術的患者在10年內發生鄰近節段退變。有學者回顧了159例接受頸椎前路椎間盤切除術和融合術的患者，發現29%的患者因10年隨訪時假關節修復和癥狀性鄰近椎體退變需要進行第2次手術[13]。

PTH是在甲狀旁腺的主要細胞中合成的84個氨基酸的肽激素。通過對骨骼和腎臟的直接作用，以及間接通過對胃腸道的作用，將血清鈣濃度維持在狹窄范圍內是至關重要的。PTH還調節磷代謝，它通過抑制近端和遠端腎小管中的磷酸鹽重吸收來降低血清磷水平，盡管近端效應在數量上更為重要。PTH通過晝夜動力學和隨機脈沖方式從副甲狀腺細胞中釋放。PTH的合成和分泌受甲狀旁腺細胞膜中表達的鈣敏感受體(CaSR)的控制。PTH產生和分泌的信號是細胞外離子鈣濃度降低，而PTH產生和分泌減少的信號是細胞外離子鈣濃度的增加。在這兩種情況下，CaSR觸發或抑制的信號傳導途徑由鈣離子對CaSR的占據狀態決定。不太重要的是，PTH分泌也可以通過直接或通過鈣水平的降低來刺激增加磷水平。PTH調節鈣穩態的關鍵機制之一與其刺激骨重建的作用有關，這是通過PTH對成骨細胞和骨細胞的直接作用以及通過其對成骨細胞和骨細胞的作用對破骨細胞的間接作用而實現的。雖然PTH刺激骨吸收和骨形成，但骨量(分解代謝或合成代謝)的最終結果將取決于PTH信號的劑量和周期性。持續暴露于高劑量的PTH會加速骨骼的分解代謝作用，而間歇性、低劑量的PTH會促進骨合成代謝效應。在人類受試者中，PTH促進分解代謝作用最好的案例就是原發性甲狀旁腺功能亢進導致PTH過量表現出的骨骼特征，即使這種疾病無癥狀出現時，骨骼的皮質和骨小梁中也可以看到骨丟失[14]。各種動物實驗模型和臨床研究以及細胞實驗表明，間歇給予PTH(1-34)或PTH(1-84)可以顯著增加骨合成代謝作用，例如通過刺激骨形成而不影響骨吸收來增加骨量；相反，動物實驗模型顯示，使用PTH連續治療導致骨吸收增加，這是由于骨吸收增強而不是骨形成[15]。

最近的兩項研究表明，PTH給藥可減少脊柱融合術后的螺釘的松動。據報道，所有患者組的椎弓根螺釘松動頻率在0.6%～27%[16]。Ohtori等[17]比較了特立帕肽和雙膦酸鹽在減少后脊椎融合術后椎弓根螺釘松動方面的療效。在退行性腰椎滑脫的情況下，62例患有骨質疏松癥的絕經后婦女被分為3個治療組，每天接受皮下特立帕肽、利塞膦酸鹽治療或不進行抗骨質疏松藥物治療。特立帕肽和利塞膦酸鹽術后持續給藥10個月。所有患者均接受體移植骨結合融合器進行融合。在一年的隨訪中，PTH組(7%～13%)椎弓根螺釘松動的發生率顯著低于利塞膦酸鹽(13%～26%)或對照組(15%～25%) (P<0.05)。在利塞膦酸鹽和對照組之間未檢測到差異。第2項研究評估了術前PTH治療在融合手術中增加椎弓根螺釘插入扭矩的效果[18]，對29例患有骨質疏松癥的絕經后婦女進行了胸椎或腰椎融合手術。一組術前接受特立帕肽治療，第2組接受至少一個月的骨質疏松癥治療。在從T7到L5的212個椎弓根螺釘中測量插入扭矩。PTH組的平均插入扭矩(1.28+/-0.42 Nm)顯著高于對照組(1.08 +/- 0.52 Nm)(P<0.01)。這幾項研究表明PTH對骨質疏松椎體融合有積極的作用。

本研究中使用PTH干預頸椎前路椎間盤切除融合術，術后發現PTH治療后的患者骨代謝、骨密度和融合率顯著高于對照組，究其原因，主要和PTH強大的改善骨合成代謝有關。骨折的愈合和內固定裝置的穩定性密切相關，而螺釘的把持力直接影響到內固定的療效，PTH有強大的促進骨形成效果，改善骨密度；同時改善后期由于內固定裝置導致應力遮擋引起的繼發性骨質疏松癥，顯著改善融合器械的穩定性。另外，PTH本身改善骨質疏松狀態，改善骨折愈合的療效，進一步加速骨融合。因此，本研究發現PTH對老年頸椎病融合術的積極作用，后期將進一步大量的臨床研究顯得很有必要。