骨碎補總黃酮聯合鮭魚降鈣素在慢性阻塞性肺疾病合并骨質疏松癥中的療效

秦礎強 曾展鵬 呂玉明 趙洪普

1. 廣州醫科大學附屬第三醫院脊柱外科，廣東 廣州 510000 2. 廣州市番禺區中醫院骨傷四科，廣東 廣州 511401

慢性阻塞性肺疾病(COPD)以持續性和進行性氣流受限為特征，是世界范圍內死亡的主要原因之一[1]。骨質疏松癥(OP)是COPD最常見的肺外并發癥之一[2]。OP是一種骨量低，骨組織微結構退化，骨脆性增加的骨代謝疾病。COPD患者的OP發病率很高。之前的一項研究表明，至少60%的COPD患者還患有代謝性骨病，34%的患者骨量降低，29%的患者出現了OP[3]。慢性阻塞性肺病患者OP患病率在4%到59%之間，這取決于所使用的診斷方法、所研究的人群以及潛在呼吸道疾病的嚴重程度[4]。Graat-Verboom等[5]研究發現COPD患者OP患病率在3年內從47%上升到61%。OP患者活動減少，骨折發生率增加，肺活量減少，可進一步加重胸悶、氣短、呼吸困難等癥狀。此外，OP引起的難以忍受的身體疼痛可能會促進慢性阻塞性肺病的急性加重[6]。這些患者的BMD降低的病因可能是多因素的，包括吸煙、維生素D缺乏、高碳酸血癥、缺氧、營養不良、低體質量指數(BMI)、炎性細胞因子和瘦體重減少[7]。除低BMD外，COPD患者的骨質和微觀結構也發生改變，導致骨折發生率高。實際上，30%～63%的COPD患者存在椎體骨折；在這部分人群中，胸椎骨折特別令人擔憂，因為估計每個椎骨骨折導致患者的肺活量(FVC)下降9%[8]。因此對COPD合并OP的防治顯得尤為重要。本研究的目的是探索骨碎補總黃酮聯合鮭魚降鈣素在慢性阻塞性肺疾病合并骨質疏松癥中的療效。

1 材料和方法

1.1一般資料

選取2014 年1月至2016年6月，在我院住院或門診長期隨診的 COPD 合并骨質疏松癥患者98例，COPD 和骨質疏松癥診斷符合文獻診斷標準[9]。納入標準：50歲以上的男性和女性，之前診斷為煙草誘導的COPD；根據慢性阻塞性肺病全球倡議(GOLD)定義的支氣管擴張劑(FEV1/FVC<0.70)，通過肺活量測定法評估COPD。排除標準：呼吸癥狀嚴重的需要通過機械通氣治療的COPD患者；前一年因任何原因接受口服糖皮質激素的患者、絕經前婦女、表現出酒精濫用的個體(>400 g/周)、非法藥物使用者和其他已知會影響骨密度和質量的藥物(如抗驚厥藥和抗骨質疏松癥藥物)，以及可能干擾評估參數的慢性疾病，如糖尿病和癌癥。98位患者隨機分為治療組和對照組，所有患者都簽署了書面知情同意書，該研究得到了我院倫理委員會的批準。

兩組患者進行COPD和骨質疏松的基礎治療；對照組給予鮭魚降鈣素注射液(成都力思特制藥股份有限公司)，每日注射 50 IU，隔日注射，3 次/周。治療組在對照組基礎上給予骨碎補總黃酮(北京岐黃制藥有限公司，國藥準字Z20133051) 治療，每日3次，每次2粒。兩組治療為期均為6個月。

治療前后均給予VAS 評分及ODI 評分來評價患者骨質疏松癥癥狀改善情況改變，評分越高表明治療效果越差。采用ELISA試劑盒(Boster，武漢，中國) 嚴格按照說明書檢測兩組患者血清炎癥因子和骨代謝指標水平的改變：白細胞介素17(IL-17)、抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)、轉化生長因子-β1(TGF-β1)和骨堿性磷酸酶(ALP)水平。檢測骨密度的改善情況，所有參與者使用雙能X射線吸收儀(GE Medical Systems，Madison，WI，USA)測定患者的腰椎 L1-4和左股骨頸的BMD；精確到0.010 g/cm2。同時記錄治療期間可能出現的藥物相關的皮疹、惡心、口干、便秘、頭暈等不良反應并進行比較。

1.2 統計學處理

所有數據均使用SPSS 19.0統計分析軟件 (IBM; Armonk, NY, USA)進行。數據使用均數±標準差表示。多重比較采用單向方差分析。采用配對樣本t檢驗分析基線和6個月之間的差異。P<0.05為有統計學意義。

2 結果

本研究共納入98位患者，所有患者的一般臨床特征如表1所示，兩組患者一般臨床情況比較無明顯差異(P>0.05)。

表1 兩組受試者的基本特征(n=98)Table 1 Basic characteristics of patients in two groups (n=98)

治療6個月后，兩組的VAS 評分和ODI評分較基線均有顯著改善(P<0.05)；而治療組的VAS 評分和ODI評分改善更為顯著(P<0.05)(表2)；治療6個月后，兩組患者腰椎(L1-4)和左股骨頸骨密度較基線均有不同程度的提升(P<0.05)；而治療組各部位的骨密度改善更為顯著(P<0.05) (表3)；經過治療，兩組患者血清TGF-β1、ALP、IL- 17和TRACP水平均有不同程度改善(P<0.05)，治療組患者上述指標改善更為顯著(P<0.05) (表4)；治療6個月期間，治療組和對照組患者分別出現5例和4例胃腸道或皮膚等輕微的反應，未給予治療后癥狀均消退。兩組患者治療期間血、尿常規及肝、腎功能無異常變化。

表2 兩組患者 VAS 評分及ODI 評分Table 2 Comparison of VAS score and ODI score between the two

注：與治療前比較：*P<0.05；與對照組比較：#P<0.05。

表3 兩組患者骨密度改變比較Table 3 Comparison of bone mineral density between the two

注：與治療前比較：*P<0.05；與對照組比較：#P<0.05。

表 4 兩組患者血清骨代謝指標和炎癥因子的比較Table 4 Comparison of bone metabolism and inflammatory factors between the two groups

注：與治療前比較：*P<0.05；與對照組比較：#P<0.05。

3 討論

老年性骨質疏松癥近些年來已經成為臨床常見且多發性疾病之一，往往靜悄悄的出現，一旦出現骨折時才會引起患者的重視；骨質疏松骨折給患者心理和生理帶來嚴重的傷害。COPD表現為與煙草有關的有毒顆粒和氣體引起的炎癥反應的持續氣流受限，高度流行的COPD影響生活質量并增加住院和死亡；氣流受限較高的患者發生惡化、住院和死亡的風險較高[10]。COPD的特征在于氣道的持續炎癥，導致肺組織的破壞和肺功能的下降。肺部暴露于香煙煙霧中的有毒顆粒和氣體，生物燃料產生的煙霧或污染空氣[11]導致肺部慢性炎癥和小氣道導致肺組織損失以及瘢痕形成。缺氧和肺氣腫可導致肌肉萎縮，并通過蛋白酶水解或負荷增加降低BMD，從而導致OP。在其他合并癥中，骨質疏松癥在慢性阻塞性肺病患者中非常常見并且經常被忽略[12]。COPD患者的全身性炎癥有助于晚期階段體重減輕和瘦體重減輕；使用糖皮質激素、久坐的生活方式和較低濃度的維生素D都可能導致COPD患者骨質疏松癥的發生率更高[10]。因此，對COPD合并骨質疏松患者進行及時有效的治療顯得非常有必要且急迫。

如今，骨質疏松癥的標準治療包括用膳食鈣和維生素D治療。雙膦酸鹽是一類經典的且臨床上使用最為廣泛的用于預防脆性骨折的藥物。骨質疏松防治的指南推薦阿侖膦酸鈉用于絕經后婦女及老年骨質疏松性骨折風險的一級預防和二級預防[13]。然而，阿侖膦酸鈉不方便服用，并且依從性通常較差[14]，且阿侖膦酸鈉必須在早餐前用大量水服用，患者必須在此后保持坐位30至60 min，并且在此期間不要進食[15]。此外，由于擔心非典型股骨骨折，下頜骨壞死和胃腸道刺激等副作用，許多患者停止服用藥物[16]。因此，與目前可用的治療方式相比，需要具有替代作用模式的新療法以預防骨質疏松骨折并具有較高的安全性。降鈣素已被廣泛用于治療骨質疏松癥，可以通過結合并激活降鈣素受體-促細胞-引發抗吸收作用[17]。近些年的研究顯示鮭魚降鈣素可以顯著改善由于骨折導致的急性疼痛，主要通過提高神經系統對疼痛閾值；同時鮭魚降鈣素還可以抑制體內前列腺素的合成；同時還可以促進成骨細胞活性，降低破骨細胞活性來改善骨質疏松癥患者骨代謝異常，減少由于骨溶解引起的慢性疼痛癥狀。但是單純的降鈣素治療骨質疏松療效不佳，只能稍微升高骨密度和改善骨代謝。

骨碎補總黃酮是一種現代臨床中常見的強筋壯骨的藥物，如今的基礎和臨床研究已經證實骨碎補總黃酮具有較好的促進骨折愈合和防治骨質疏松癥等作用[18-19]。骨碎補總黃酮可以改善骨質疏松狀態骨代謝，提高成骨細胞活性來促進成骨，同時具有抑制破骨細胞介導的骨重吸收，調節骨代謝過程中的堿性磷酸酶、骨橋蛋白的mRNA表達等作用；因此骨碎補總黃酮防治骨質疏松癥逐漸為人們所重視[18-19]。我們的研究表明治療6個月后，鮭魚降鈣素聯合骨碎補總黃酮可以提高腰椎及髖部骨密度，改善骨代謝及細胞因子水平，顯著降低VAS 評分及ODI 評分。同時研究表明細胞因子對骨質疏松的進展有著非常重要的作用[20]。BMD用于診斷OP并判斷嚴重程度。本研究發現骨碎補總黃酮聯合鮭魚降鈣素治療不僅對骨代謝指標ALP和TRACP影響顯著，同時對TGF-β1及IL- 17水平影響也顯著；這些指標的改善對COPD和骨質疏松癥有益。

總的來說，我們的研究顯示骨碎補總黃酮聯合鮭魚降鈣素在慢性阻塞性肺疾病合并骨質疏松癥中療效顯著，對骨代謝和細胞因子水平影響顯著，同時對患者生活質量改善明顯和明顯提高骨密度，是一種合適有效的治療方案。