原發(fā)性膜性腎病環(huán)孢素濃度與臨床預(yù)后的分析

郭維康 劉文虎

膜性腎病是成人腎病綜合征常見的病理類型之一。膜性腎病分為原發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)及繼發(fā)性膜性腎病(secondary membranous nephropathy, SMN)兩大類。IMN約70%～80%表現(xiàn)為腎病綜合征，其中約有30%患者在未來20年內(nèi)會進(jìn)展到終末期腎臟病階段，需要透析或腎移植，影響患者生活質(zhì)量，并增加家庭和政府負(fù)擔(dān)，所以如何優(yōu)化治療IMN一直是國內(nèi)外研究者努力的方向。2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)推薦應(yīng)用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或激素聯(lián)合環(huán)孢素A進(jìn)行治療。關(guān)于環(huán)孢素A聯(lián)合激素的使用方案，指南建議應(yīng)用環(huán)孢素A 3～5mg/(kg·d)，而對于環(huán)孢素A的最佳藥物濃度并沒有進(jìn)行推薦，僅提及有文獻(xiàn)建議將環(huán)孢素波谷濃度控制在125～175ng/ml[1]。但是，在臨床上發(fā)現(xiàn)這個濃度對于中國患者可能設(shè)置過高，使環(huán)孢素不良反應(yīng)如肌酐倍增、感染等風(fēng)險增加。本研究回顧性分析首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院臨床表現(xiàn)為腎病綜合征、首次腎穿刺活檢為IMN且初治方案為激素聯(lián)合環(huán)孢素A的患者臨床資料及緩解情況、復(fù)發(fā)情況等之間的關(guān)系，試圖為臨床應(yīng)用環(huán)孢素A治療IMN提供依據(jù)。

對象與方法

1.研究對象:收集2013年6月～2017年6月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院診斷為IMN且臨床表現(xiàn)為腎病綜合征的初治住院患者共37例。篩選入組患者應(yīng)用環(huán)孢素A聯(lián)合激素治療，且于門診規(guī)律隨訪，并均經(jīng)腎穿刺活檢病理診斷為IMN，腎活檢病理診斷符合Ehrenreich-Churg診斷標(biāo)準(zhǔn)。入組患者年齡18～75歲，并排除存在合并嚴(yán)重感染性疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等SMN、合并惡性腫瘤、合并乙型肝炎(以下簡稱乙肝)、丙型肝炎(以下簡稱丙肝)病毒感染及HIV感染、合并有威脅生命的并發(fā)癥。

2.研究方法:(1)治療方案:潑尼松使用劑量為0.6mg/kg，激素應(yīng)用2個月后每月減5～20mg/d，之后緩慢減量。患者起始劑量給予環(huán)孢素A 2～3mg/kg，平分到兩次給藥(間隔12h)，患者緩解之前環(huán)孢素A波谷濃度調(diào)整在60～120ng/ml，如果使用環(huán)孢素A 6個月內(nèi)達(dá)到緩解，則繼續(xù)應(yīng)用2～3個月后每月減量25%，直至減量至起始劑量的50%并維持至12個月，12個月后減量至最小劑量(25～50mg/d)維持半年至更長時間。如果出現(xiàn)部分緩解，而沒有達(dá)到完全緩解，則繼續(xù)使用足量環(huán)孢素至滿12～24個月。如果出現(xiàn)無法解釋的血清肌酐上升>30%，則環(huán)孢素A減半劑量，如果4周內(nèi)血肌酐上升>50%則改用其他免疫抑制方案。如果3個月內(nèi)尿蛋白量降低<25%，則認(rèn)為藥物無效，改用其他免疫抑制方案。(2)觀察指標(biāo):收集患者臨床資料：年齡、性別、合并高血壓病史、血白蛋白、血肌酐、血尿素氮、血膽固醇、血紅蛋白、24h尿蛋白定量、環(huán)孢素A藥物波谷濃度等臨床資料。統(tǒng)計隨訪期間、緩解時間、復(fù)發(fā)時間及不良反應(yīng)的發(fā)生情況。(3)療效評定:完全臨床緩解定義為24h尿蛋白定量<0.3g/d。部分緩解(PR)定義為腎病綜合征狀態(tài)緩解，但是仍有明顯的持續(xù)性蛋白尿，分為兩種等級：①PR1：尿蛋白定量為0.3～1.0g/d；②PR2：尿蛋白定量為1.0～3.5g/d。無效(NR)定義為經(jīng)過12周治療后腎病綜合征狀態(tài)持續(xù)不緩解，或尿蛋白定量下降<25%。復(fù)發(fā)定義為緩解或部分緩解后再次出現(xiàn)>3.5g/d的蛋白尿。由于患者尿蛋白定量<1.0g/d被認(rèn)為預(yù)后良好，故本研究認(rèn)定為完全臨床緩解和PR1均為完全緩解(CR)。緩解時間定義為從開始使用激素和環(huán)孢素A治療至緩解(完全緩解或部分緩解)的時間。復(fù)發(fā)時間定義為從開始緩解到第1次復(fù)發(fā)的時間。AKI為根據(jù)KDIGO指南定義為24h內(nèi)血肌酐上升>基線50%或>26.4 mmol/L。

結(jié) 果

1.一般資料:入組37例患者根據(jù)環(huán)孢素濃度均值分為兩組，低環(huán)孢素濃度組為環(huán)孢素濃度<89.3ng/ml(n=18)，高環(huán)孢素濃度組為環(huán)孢素濃度≥89.3ng/ml(n=19)。其中低環(huán)孢素濃度組觀察時間為161～1649天，高環(huán)孢素濃度組觀察時間為202～1626天，詳見表1。

表1 兩組患者治療前的一般臨床資料比較

2.治療效果:低環(huán)孢素濃度組CR為11例(61.1%)，PR2為3例(16.7%)，NR為4例(22.2%)。高環(huán)孢素濃度組CR為16例(84.2%)，PR2為1例(5.3%)，NR為2例(10.5%)，組間比較CR(P=0.15)和緩解率(CR+PR2，P=0.33)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，詳見表2。生存分析顯示高環(huán)孢素濃度組獲得CR的時間有短于低濃度組的趨勢，差異有邊際聯(lián)系(P=0.059)，詳見圖1。將CR和PR2患者合并進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)高濃度組獲得緩解的時間與低濃度組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.116)，詳見圖2。

3.復(fù)發(fā):37例緩解患者隨訪平均隨訪931.8±510.0天，復(fù)發(fā)者7例，復(fù)發(fā)率18.9%,其中低環(huán)孢素濃度組3/18 例，復(fù)發(fā)率16.7%；高環(huán)孢素濃度組4/19例，復(fù)發(fā)率21.1%，P=1.00，詳見表2。

表2 低環(huán)孢素濃度組和高環(huán)孢素濃度組患者臨床療效比較

圖1 不同環(huán)孢素濃度完全緩解情況(CR)

圖2 不同環(huán)孢素濃度緩解情況(CR+PR2)

4.不良反應(yīng)：隨訪結(jié)束時，血肌酐超過基線值30%者共3例(8.1%)，其中低環(huán)孢素濃度組1例，高環(huán)孢素濃度組2例，但所有患者血肌酐水平仍在正常范圍內(nèi)。因感染住院者4例(10.8%)，其中低環(huán)孢素濃度組有1例肺部感染，高環(huán)孢素濃度組有1例肺部感染，2例肺結(jié)核。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.40)。

討 論

IMN是自身免疫介導(dǎo)的腎小球疾病，目前已經(jīng)成為成人腎病綜合征最常見的病理類型，國內(nèi)報道年發(fā)生率為14000人/年，筆者醫(yī)院統(tǒng)計IMN在腎病綜合征患者中占40%左右[2, 3]。而且研究報道，我國IMN有逐年遞增趨勢，成為終末期腎臟病最主要的病因之一[4～6]。IMN被認(rèn)為是循環(huán)免疫復(fù)合物免疫沉積致病，所以目前被普遍使用激素和免疫抑制劑進(jìn)行治療。

環(huán)孢素A是一種鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，可以通過抑制白介素-2，3和干擾素-γ導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞輔助細(xì)胞減少而發(fā)揮免疫抑制作用。除此之外環(huán)孢素還可以作用于足細(xì)胞而減少蛋白尿[7]。環(huán)孢素A已經(jīng)驗證在IMN治療有效，且成功應(yīng)用于激素抵抗型和(或)細(xì)胞毒藥物抵抗型IMN患者，使用環(huán)孢素A有很高的緩解率，同時長期應(yīng)用復(fù)發(fā)率較低[8～14]。因為與環(huán)磷酰胺不良反應(yīng)譜有極大區(qū)別，所以KDIGO指南推薦環(huán)孢素A應(yīng)用于一些無法應(yīng)用環(huán)磷酰胺的腎小球疾病患者。

而一項關(guān)于中國IMN患者的Meta分析，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑比烷化劑有更高的完全和部分緩解率，不良反應(yīng)更低[15]。有一項回顧性分析研究了激素聯(lián)合環(huán)孢素A(2年)和6個月Ponticelli療法(激素聯(lián)合苯丁酸氮芥和環(huán)磷酰胺交替療法)，這個研究挑戰(zhàn)了長達(dá)10年的對于IMN公認(rèn)療法的認(rèn)知，該研究表明，環(huán)孢素A組的患者有更高的緩解率(85% vs 55%,P=0.004)，然而同樣有更高的復(fù)發(fā)率(41% vs 29%,P>0.05)[16]。

但是環(huán)孢素A作為免疫抑制劑也有它的短期和長期不良反應(yīng)。雖然不良反應(yīng)發(fā)生率目前尚無準(zhǔn)確數(shù)據(jù)，但是毫無疑問環(huán)孢素A引起腎臟纖維化的不良反應(yīng)已經(jīng)被臨床醫(yī)生注意到，此外環(huán)孢素A還可以導(dǎo)致高血壓、多毛、齒齦增生、感染、膽紅素水平升高、輕度惡心。這些不良反應(yīng)與環(huán)孢素A的血藥濃度是密切相關(guān)的。

而對于IMN環(huán)孢素A最佳血藥濃度的研究非常少。一項研究表明，對于IMN患者環(huán)孢素A C2濃度設(shè)定在≥600ng/ml是達(dá)到緩解的最佳濃度，而不良反應(yīng)發(fā)生率與<600ng/ml組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[17]。而2007年發(fā)表的歐洲專家共識里面推薦對于腎病綜合征IMN患者，環(huán)孢素A起始治療方案推薦將C0控制在125～175ng/ml，C2控制在400～600ng/ml[1]。而在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，對于我國患者C0控制在125～175ng/ml可能設(shè)置過高，在臨床應(yīng)用過程中可產(chǎn)生更多毒性不良反應(yīng)。回顧性分析發(fā)現(xiàn)，筆者將患者分為低環(huán)孢素濃度組(C0為65.4±13.0ng/ml)和高環(huán)孢素濃度組(C0為111.8±18.0ng/ml)，發(fā)現(xiàn)兩組緩解率和完全緩解率沒有區(qū)別，但是相對于低濃度組，高濃度組可有較短的緩解時間(P=0.059)，國際上認(rèn)為P=0.06為有邊際聯(lián)系[18～20]。雖然差異無統(tǒng)計學(xué)意義，筆者還是可以看到有此趨勢。高濃度組相對低濃度組發(fā)生感染的概率增加。這提示臨床醫(yī)生在使用環(huán)孢素A時嚴(yán)密監(jiān)測其濃度，當(dāng)濃度較高時，需警惕其不良反應(yīng)。

本研究為臨床監(jiān)測環(huán)孢素A濃度提供了一定的依據(jù)，但對于我國IMN患者最合適的環(huán)孢素A濃度尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入研究探討。