PD-1抑制劑Pembrolizumab聯合培美曲塞治療非小細胞肺癌的療效觀察

馮 雨 崔 東 錢如林

肺癌是全球最常見的、對人類健康威脅最大的呼吸系統惡性腫瘤之一。原癌基因的激活或抑癌基因的失活，均可導致肺組織細胞無限增殖形成惡性腫瘤。癌細胞容易擴散到其他肺組織或身體遠隔臟器，因此患者病死率高[1]。吸煙與肺癌的發生關系密切，長期大量吸煙者患肺癌的概率是不吸煙者的10～20倍，煙草中的致癌物能夠誘發基因突變[2]。根據病理類型，肺癌可分為小細胞癌和非小細胞肺癌。非小細胞肺癌最常見，約占所有肺癌病例的80%～87%，病死率高達80%～90%，5年生存率僅為18.2%[3]。肺癌早期患者可采用根治性手術聯合藥物進行治療，對于中、晚期患者，最好的方法是采用姑息化療，在一定程度上緩解病情，改善生活質量，延長患者生命[4]。2016年美國食品藥品監督管理局正式批準PD-1抑制劑Pembrolizumab用于一線治療非小細胞肺癌[5]。有研究表明，Pembrolizumab聯合標準化療方案治療非小細胞肺癌療效可喜，且并無嚴重不良反應[6]。本研究采用Pembrolizumab聯合培美曲塞和卡鉑治療非小細胞肺癌，旨在探討其臨床治療效果及對患者血清腫瘤標志物CYFRA21-1、CEA及CA125水平的影響，現報道如下。

資料與方法

1.一般資料:選取筆者醫院胸外科2015年3月～2016年7月收治的非小細胞肺癌患者114例，隨機分為觀察組(n=56)和對照組(n=58)。患者一般資料情況詳見表1。兩組患者在一般資料方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有均衡性。本研究已通過筆者醫院醫學倫理學委員會批準，患者及家屬均已簽署知情同意書。

表1 患者的一般資料 [n(%)]

2.納入排除標準:(1)納入標準：①經病理學診斷確診為非小細胞肺癌，TNM分期為ⅢB或Ⅳ期的患者；②接受過肺癌根治性手術治療者；③患者及家屬知情同意并配合治療， 愿意接受隨訪。(2)排除標準：①曾接受過免疫調節劑治療者；②對Pembrolizumab、培美曲塞等治療藥物不能耐受者；③合并其他惡性腫瘤、嚴重心臟、肝臟、腎臟疾病、血液系統疾病者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤有認知功能障礙、存在精神異常的患者；⑥未按規定服用藥物，不愿配合隨訪的患者。

3.治療方法：對照組患者給予4周期培美曲塞(500mg/m2，第1天)和卡鉑(AUC=5,第1天)靜脈滴注治療，每3周1次，培美曲塞單藥維持治療。觀察組患者在此化療基礎上加用Pembrolizumab治療，200毫克/次，每3周1次，共24個月。

4.觀察指標及檢查方法:觀察并比較兩組患者的血清腫瘤標志物CYFRA21-1、CEA及CA125水平，分別于治療開始前，治療第3、6、9、12周末的清晨抽取患者靜脈血，3000r/min離心15min取血清，采用電化學發光法檢測CYFRA21-1、CEA及CA125水平，儀器為瑞士Roche公司生產的E170系統，記錄[7]。觀察并比較兩組患者完全緩解、部分緩解、疾病穩定、疾病進展情況，統計患者的中位反應時間和中位PFS時間，觀察并記錄患者的不良反應發生情況，計算不良反應發生率。

結 果

1.兩組患者臨床療效比較:觀察組部分緩解率為55.36%，遠高于對照組29.31%，觀察組臨床療效(有效率為87.50%)明顯優于對照組(有效率為70.69%)，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較 [n(%)]

2.兩組患者中位反應時間和中位PFS比較:觀察組中位反應時間為1.7個月，低于對照組2.5個月(P=0.042)；觀察組中位OS為15.4個月，高于對照組7.6個月(P=0.034)；觀察組中位PFS為10.3個月，高于對照組4.2個月(P=0.012),詳見表3、圖1。

表3 兩組患者中位反應時間和中位PFS比較(月)

圖1 兩組患者Kaplan-meire生存分析A.總生存期分析；B.無進展生存期分析

3.兩組患者治療前后CYFRA21-1、CEA、CA125水平比較：治療前兩組患者血清腫瘤標志物水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組患者的CYFRA21-1、CEA、CA125水平均低于治療前，且隨著治療時間的延長，CYFRA21-1、CEA、CA125水平呈下降趨勢，治療12周后，觀察組CYFRA21-1、CEA、CA125水平分別為10.59±3.18ng/ml、11.65±4.82ng/ml、58.16±12.47U/ml，明顯低于對照組15.26±4.73ng/ml、17.42±6.59ng/ml、65.34±11.52U/ml，差異有統計學意義(P<0.05),詳見表4～表6。

表4 兩組患者治療前后CYFRA21-1水平比較

與治療前比較,*P<0.05;與6周后比較,#P<0.05;與9周后比較,ΔP<0.05

表5 兩組患者治療前后CEA水平比較

與治療前比較,*P<0.05;與6周后比較,#P<0.05;與9周后比較,ΔP<0.05

表6 兩組患者治療前后CA125水平比較

與治療前比較,*P<0.05;與6周后比較,#P<0.05;與9周后比較,ΔP<0.05

4.兩組患者不良反應比較:兩組患者均出現貧血、中性粒細胞減少、急性腎損傷等不良反應，其中貧血發生率較高，觀察組為10.71%，對照組為13.79%，其他不良反應發生率均低5%。觀察組不良反應總發生率為30.36%，與對照組(29.31%)比較，差異無統計學意義(P>0.05)。聯合組患者死亡1例(全血細胞減少)，對照組死亡1例(敗血癥)，詳見表7。

表7 兩組患者不良反應比較 [n(%)]

討 論

肺癌在全球腫瘤中發生率和病死率均位列第1位，40%～70%的早期非小細胞肺癌患者經過根治性手術后仍發生遠處轉移[8]。目前臨床常用的治療藥物有貝伐珠單抗、抗腫瘤血管生成藥物、重組人血管內皮抑制素等，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制藥吉非替尼、阿法替尼等對EGFR過表達的患者反應性好，效果顯著[9]。晚期肺癌患者受化學治療不良反應的影響，免疫功能嚴重下降，有些患者因不能耐受而不得不放棄治療。近年來，針對免疫檢查點的單抗療法(以PD-1/PD-L1為靶點的免疫治療)表現出很好的效果[10]。阻斷PD-1/PD-L1信號通路可改善腫瘤局部微環境，促進CD4+、CD8+T細胞的增殖，增強機體對腫瘤細胞的免疫殺傷力，從而抑制腫瘤生長[11]。Pembrolizumab是一種新型人源化單克隆抗體，高選擇性地干擾PD-1和 PD-L1結合，從而提升免疫力，發揮抗腫瘤作用[12]。培美曲塞是一種含有吡咯嘧啶基團的抗葉酸制劑，通過破壞細胞內葉酸的代謝過程，抑制腫瘤生長[13]。培美曲塞在細胞內轉化為多谷氨酸的形式，多谷氨酸是甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶和胸苷酸合成酶的抑制劑，它在腫瘤細胞內有時間-濃度依賴性，半衰期長，對腫瘤的作用時間也相應延長[14]。研究顯示，培美曲塞體外可抑制間皮瘤細胞系MSTO-211H的生長，且培美曲塞與鉑類聯合有協同作用[15]。

血清腫瘤標志物CYFRA21-1、CEA、CA125與非小細胞肺癌的疾病進展及預后關系密切，腫瘤標志物水平升高提示預后差、生存時間短。CYFRA21-1是非小細胞肺癌病情檢測最有價值的血清腫瘤標志物，主要分布在癌變的乳腺和肺上皮并釋放入血[16]。CYFRA21-1是利用單克隆抗體檢測細胞角蛋白的可溶性酸性蛋白，對非小細胞肺癌的療效判斷有重要的臨床價值[17]。CEA是一類位于呼吸道、消化道等空腔臟器的酸性糖蛋白，由糖鏈和肽鏈組成，存在于巨噬細胞、單核細胞、多核細胞中，具有人類胚胎抗原決定簇，為特異性腫瘤相關抗原，與腫瘤復發有關[18]。CA125是一類腫瘤糖類抗原，在惡變組織和腫瘤細胞中濃度高，腫瘤組織遭到破壞時可釋放入血，對非小細胞肺癌的診斷和預后有重要價值[19]。

本研究治療前兩組患者血清腫瘤標志物水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組患者的CYFRA21-1、CEA、CA125水平均低于治療前，且隨著治療時間的延長，CYFRA21-1、CEA、CA125水平呈下降趨勢，治療12周后，觀察組CYFRA21-1、CEA、CA125水平分別為10.59±3.18ng/ml、11.65±4.82ng/ml、58.16±12.47U/ml，明顯低于對照組(15.26±4.73ng/ml、17.42±6.59ng/ml、65.34±11.52U/ml)，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后觀察組患者的血清標志物CYFRA21-1、CEA及CA125水平低于治療前，且比對照組降低更明顯，提示Pembrolizumab聯合培美曲塞和卡鉑治療非小細胞肺癌能有效緩解病情，效果顯著，比單用培美曲塞及卡鉑治療效果更好。觀察組部分緩解率為55.36%，遠高于對照組29.31%，觀察組臨床療效(有效率為87.50%)明顯優于對照組(有效率為70.69%)，觀察組中位反應時間為1.7個月，低于對照組2.5個月，觀察組中位PFS為12.8個月，明顯長于對照組8.6個月，差異有統計學意義(P<0.05)。說明Pembrolizumab聯合培美曲塞和卡鉑治療非小細胞肺癌能更有效地縮短反應時間，延長患者生存期。不良反應方面，兩組患者均出現貧血、中性粒細胞減少、急性腎損傷等，但發生率均不高且患者可耐受。

綜上所述，PD-1抑制劑Pembrolizumab聯合培美曲塞和卡鉑治療非小細胞肺癌能明顯降低血清腫瘤標志物CYFRA21-1、CEA及CA125的水平，并有效緩解病情，延長患者的生存時間，臨床療效顯著，值得推廣應用。本研究的樣本量較小，臨床上還需要大規模的試驗來探討其最佳用藥劑量、不良反應發生情況等。期待研究者能充分利用現代技術，更系統、深入地研究免疫治療與化療藥物之間的相互作用，推薦更優化的聯合治療方案應用于臨床。