降鈣素原、尿酸與膿毒癥預(yù)后的相關(guān)性研究

楊素素 李 鈺 徐建國(guó) 潘景業(yè)

膿毒癥被定義為由于宿主對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)，進(jìn)而引起導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙，是一種醫(yī)療緊急情況。在全球范圍內(nèi)，每年估計(jì)有3150萬(wàn)例膿毒癥和1940萬(wàn)例嚴(yán)重膿毒癥病例，每年可能有530萬(wàn)例患者因膿毒癥而死亡[1]。膿毒癥引發(fā)復(fù)雜的免疫反應(yīng)，其隨時(shí)間變化，同時(shí)伴隨促炎和抗炎機(jī)制的發(fā)生[2]。不同的生物學(xué)標(biāo)志物有助于膿毒癥患者預(yù)后的預(yù)測(cè)，同時(shí)預(yù)測(cè)器官衰竭并指導(dǎo)治療。但尚未發(fā)現(xiàn)能夠快速準(zhǔn)確地確定膿毒癥患者預(yù)后的一種或多種生物學(xué)標(biāo)志物的組合。PCT已被確立為診斷膿毒癥的有用生物學(xué)標(biāo)志物，亦有研究報(bào)道尿酸與膿毒癥患者預(yù)后存在明顯相關(guān)性[3]。而在臨床上可以較為便捷地檢測(cè)到PCT和尿酸這兩個(gè)指標(biāo)。故本研究目的在于評(píng)估PCT和尿酸在預(yù)測(cè)膿毒癥患者預(yù)后中的價(jià)值。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象:回顧性分析了2016年1月～2018年5月期間住進(jìn)筆者醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)的215例患者。從入院的第1天開(kāi)始，追蹤最多為28天。在實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)以及治療措施方面，得到了研究對(duì)象或其家屬充分的知情同意。同時(shí)，這項(xiàng)研究得到了筆者醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)的批準(zhǔn)。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷膿毒癥(包括嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克)，診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2001年美國(guó)危重病醫(yī)學(xué)會(huì)/歐洲重癥監(jiān)護(hù)學(xué)會(huì)/美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/外科感染學(xué)會(huì)(SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS)聯(lián)席會(huì)議修訂的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18周歲；患有惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病；既往肝臟、腎臟功能不全史；接受化學(xué)藥物治療、免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素治療；營(yíng)養(yǎng)不良；中斷治療、自動(dòng)出院；不明死因。

2.治療：給予抗生素的同時(shí)積極控制感染源，液體復(fù)蘇，血管活性藥及相應(yīng)的支持治療等。

3.分組:根據(jù)患者發(fā)病后28天的生存情況，將其分為存活組(n=159)和死亡組(n=56)。

4.基本資料:收集患者入院時(shí)年齡、基礎(chǔ)疾病、合并癥、用藥史、原發(fā)感染部位等基本情況。

5.實(shí)驗(yàn)室檢查及APACHE-Ⅱ評(píng)分：(1)標(biāo)本獲取：抽取外周靜脈血3ml，離心10min (3000r/min，離心半徑5cm),分離血清，于0℃冰箱內(nèi)保存。所有標(biāo)本均為患者使用抗生素前采集，并予24h內(nèi)檢測(cè)標(biāo)本。(2)標(biāo)本的檢測(cè):所有標(biāo)本均為有檢驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生檢測(cè)完成。①PCT水平的檢測(cè)：電化學(xué)發(fā)光法(羅氏E620分析儀);②白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血細(xì)胞比容(Hct)及平均血小板體積(MPV)的檢測(cè)：日本希森美康公司Sysmex-2100 血細(xì)胞分析儀；③尿酸、尿素、肌酐、血鈉、血鉀、肌鈣蛋白I、D二聚體的檢測(cè)：氧化酶法(西門(mén)子ADVIA2400全自動(dòng)生化分析儀);④CRP檢測(cè)：免疫比濁測(cè)量法檢測(cè)。(3)APACHE-Ⅱ評(píng)分:在患者入院24h內(nèi)進(jìn)行APACHE-Ⅱ評(píng)分，該評(píng)分均由一定臨床資質(zhì)的醫(yī)生完成。

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)用于測(cè)試每組數(shù)據(jù)的正態(tài)性。 方差檢驗(yàn)的同質(zhì)性用于檢測(cè)每組的方差。使用Student′st檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)進(jìn)行組間差異比較。死亡組定義為1，存活組定義為0，使用Logistic回歸分析作為協(xié)變量評(píng)估PCT、尿酸、年齡、APACHE-Ⅱ評(píng)分等與膿毒癥預(yù)后的關(guān)系，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般資料比較:存活組和死亡組的基礎(chǔ)疾病之間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；原發(fā)感染部位、需要輔助治療之間的比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表1。

2.不同組各臨床指標(biāo)之間的比較:存活組與死亡組的年齡、APACHE-Ⅱ評(píng)分、MPV、CRP、D二聚體5個(gè)指標(biāo)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；存活組與死亡組的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血細(xì)胞比容、尿素、肌酐、鈉、鉀、肌鈣蛋白I共7項(xiàng)指標(biāo)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表2。

表1 兩組一般資料比較[n(%)]

COPD.慢性阻塞性肺疾病；CRRT.連續(xù)腎臟替代

表2 存活組與死亡組臨床指標(biāo)比較

3.不同組PCT、尿酸水平之間的比較:根據(jù)患者不同預(yù)后，對(duì)患者PCT以及尿酸均值進(jìn)行比較，死亡組的PCT水平明顯高于存活組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。死亡組的尿酸水平明顯高于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),詳見(jiàn)圖1。

圖1 膿毒癥患者不同預(yù)后的PCT、尿酸水平比較A.PCT水平;B.尿酸水平

4.與預(yù)后相關(guān)的多因素分析：根據(jù)各單因素在膿毒癥不同結(jié)局中的情況分析結(jié)果，選擇PCT、尿酸、年齡、APACHE-Ⅱ評(píng)分、MPV、CRP、D二聚體(P<0.05)可能與膿毒癥預(yù)后相關(guān)的因素。根據(jù)臨床檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)賦值，引入Logistic回歸分析，并對(duì)潛在混雜因素進(jìn)行調(diào)整，結(jié)果提示PCT和尿酸均是膿毒癥患者預(yù)后的相關(guān)因素(P<0.05)，詳見(jiàn)表3。

討 論

研究結(jié)果顯示PCT、尿酸與膿毒癥患者預(yù)后存在相關(guān)性。在健康人群中，PCT由CALC-1在甲狀腺C細(xì)胞中產(chǎn)生，其基因位于11號(hào)染色體上，mRNA產(chǎn)物是被稱(chēng)為preprocalcitonin，它進(jìn)一步修改為116個(gè)氨基酸降鈣素原。最后它被分為3個(gè)不同的分子，即活性降鈣素(32個(gè)氨基酸)、卡塔降鈣素(21個(gè)氨基酸)和N-末端降鈣素原(57個(gè)氨基酸)。1993年，研究者首次對(duì)使用PCT作為膿毒癥和感染的生物學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行報(bào)道[5]。目前PCT已成為歐洲感染和膿毒癥治療中使用最廣泛的生物學(xué)標(biāo)志物，同時(shí)也成為世界上大多數(shù)地區(qū)的最常用的生物學(xué)標(biāo)志物。膿毒癥患者血清的PCT水平比CRP水平上升更快速，并在很短的時(shí)間內(nèi)達(dá)到峰值，如果患者得到適當(dāng)?shù)闹委煟琍CT水平比CRP水平更快地返回到正常范圍，顯示PCT可作為診斷膿毒癥的更好的生物學(xué)標(biāo)志物[6]。PCT可能是區(qū)分膿毒癥嚴(yán)重程度的有用的早期標(biāo)志物[7]。另外PCT似乎也有一定的潛力來(lái)區(qū)分病毒和細(xì)菌感染，并可能表明病毒性疾病患者存在細(xì)菌重復(fù)感染[8]。Gai 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，早期膿毒癥患者血清中PCT水平顯著升高，對(duì)區(qū)分不同致病菌群具有診斷價(jià)值，并且能夠提示膿毒癥患者病情的嚴(yán)重程度，同時(shí)評(píng)估和預(yù)測(cè)患者的預(yù)后情況。值得一提的是，有研究者提出監(jiān)測(cè)血PCT水平對(duì)膿毒癥抗生素的應(yīng)用具有指導(dǎo)意義[10]。

表3 膿毒癥預(yù)后相關(guān)因素的Logistic回歸結(jié)果

模型1包括PCT、尿酸、年齡、APACHE-Ⅱ評(píng)分、MPV、CRP、D二聚體；模型2包括PCT、尿酸、年齡、APACHE-Ⅱ評(píng)分、MPV、CRP、D二聚體、原發(fā)感染部位(呼吸系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、其他)、輔助治療(機(jī)械通氣、CRRT)

尿酸是一種弱酸(pKa為5.75)，在生理pH值下大部分以尿酸鹽形式存在，由嘌呤代謝產(chǎn)生(內(nèi)源性和外源性)[11]。血清尿酸水平由生成和腎和腸的再吸收或分泌的凈平衡決定[12]。膿毒癥時(shí)體內(nèi)產(chǎn)生大量炎性因子，進(jìn)而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞, 激活黃嘌呤氧化酶, 使尿酸生成增多。而組織器官缺血、缺氧引起腎功能損傷, 減少尿酸從腎臟及腸道清除。故膿毒癥時(shí)血尿酸水平升高。鑒于尿酸在生理濃度時(shí)具有抗氧化作用，而較高水平的尿酸具有促氧化特性[13]。因此，尿酸水平的升高可能加重了膿毒癥患者的病情。隨著對(duì)尿酸研究的深入，已有大量證據(jù)表明尿酸與許多疾病存在相關(guān)性，如有研究發(fā)現(xiàn)尿酸與肺動(dòng)脈高壓(PH)的嚴(yán)重程度相關(guān)，較高的尿酸水平是PH患者臨床預(yù)后不良的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)[14]。尿酸水平升高與心血管不良后果，尤其是心源性猝死存在因果關(guān)系[15]。目前關(guān)于尿酸與膿毒癥預(yù)后相關(guān)性的研究也有報(bào)道，發(fā)現(xiàn)較高的尿酸水平是膿毒癥患者預(yù)后不良的附加危險(xiǎn)因素[16]。有研究者提出血清尿酸濃度的監(jiān)測(cè)對(duì)評(píng)估和判斷膿毒癥的病情和預(yù)后具有一定的意義[17]。

改善膿毒癥結(jié)局的關(guān)鍵在于早期識(shí)別和診斷，與單一生物學(xué)標(biāo)志物比較，生物學(xué)標(biāo)志物的組合可以提高診斷和判斷預(yù)后的準(zhǔn)確率，從而降低病死率。將PCT與其他生物學(xué)標(biāo)志物組合預(yù)測(cè)膿毒癥患者病情預(yù)后，可優(yōu)化預(yù)后的評(píng)估效能。生物學(xué)標(biāo)志物需要可靠且具有成本效益的技術(shù)開(kāi)發(fā)，故選擇簡(jiǎn)單、低廉的生物學(xué)標(biāo)志物是廣泛應(yīng)用于臨床的基礎(chǔ)[18]。本研究發(fā)現(xiàn)較高水平的PCT和較高水平的尿酸與膿毒癥預(yù)后不良存在一定的相關(guān)性。因此，監(jiān)測(cè)血清PCT和尿酸水平對(duì)于臨床醫(yī)生評(píng)估和判斷膿毒癥患者的預(yù)后具有一定的指導(dǎo)意義。

盡管筆者研究的樣本量很小，但在候選生物學(xué)標(biāo)志物(PCT和尿酸)與膿毒癥患者的預(yù)后轉(zhuǎn)歸建立顯著的關(guān)聯(lián)。PCT和尿酸是評(píng)估和判斷膿毒癥預(yù)后的重要生物學(xué)標(biāo)志物，較高水平的PCT以及較高水平的尿酸與膿毒癥患者預(yù)后不良存在相關(guān)性。在臨床上，使用這些較低成本的生物學(xué)標(biāo)志物來(lái)評(píng)估和判斷患者的預(yù)后尤為重要，特別是對(duì)于發(fā)展中國(guó)家的ICU。這些生物學(xué)標(biāo)志物在日常臨床檢查中的應(yīng)用可能會(huì)提醒臨床醫(yī)生關(guān)于膿毒癥過(guò)程的這些患者可能出現(xiàn)的轉(zhuǎn)歸或結(jié)局。