低分子肝素和普通肝素在肺栓塞治療中有效性和安全性比較的Meta分析

曹 華，萬毅新，王 虹，張娜娜

(蘭州大學第二醫院呼吸內科，蘭州730000)

肺栓塞是各種栓子阻塞肺動脈或其分支而導致的一組疾病或臨床綜合征的總稱，其中以肺血栓栓塞癥為主。肺栓塞的發病率及病死率較高，是導致心血管疾病死亡的第三大原因，并與多種遺傳性、后天性危險因素以及高齡有關[1]。其因血流動力學障礙、右心室超負荷使得臨床表現多樣化導致診治困難，抗凝是肺栓塞的主要治療手段，抗凝藥物主要有普通肝素(unfractionated heparin，UFH)、低分子肝素(low-molecular-weight heparins，LMWH)、華法林以及近年來新出現的口服抗凝藥物(直接Ⅹa 因子抑制劑，如伐沙班、阿哌沙班等)，但有效性和安全性有待進一步研究[2-5]。Zhang等[6]的臨床研究表明，使用LMWH抗凝治療可降低惡性腫瘤并發急性肺栓塞的病死率。Jiménez等[7]研究表明 LMWH 和UFH都可用于急性肺栓塞的抗凝治療，在住院期間LMWH抗凝使用率高于UFH，但對于兩者之間的有效性和安全性少見報道。本研究采用 Meta 分析的方法對比LMWH和UFH在治療肺栓塞中的有效性和安全性，以期為臨床治療肺栓塞提供依據。

1 資料與方法

1.1檢索策略 計算機檢索EMbase、PubMed、The Cochrane Library、Web of Science和中國生物醫學文獻數據庫、中國知網和萬方等數據庫，搜集含LMWH、UFH的治療方案治療肺栓塞的相關文獻，檢索時限均從建庫至2018年12月。英文檢索詞包括：pulmonary embolism、Pulmonary Embolisms、Embolism、Pulmonary、Low-molecular-weight heparins、Heparin,Low Molecular Weight、LMWH、Low Molecular Weight Heparin、Low-Molecular-Weight Heparin、Unfractionated Heparin、Heparinic Acid、Liquaemin、Sodium Heparin、Heparin、Sodium、alpha-Heparin等。中文檢索詞包括：肺栓塞及其同義詞(肺炎性假瘤、肺系病證、肺部疾病、肺部表現、肺部病變、肺隔離癥、肺梗死等)，低分子肝素及普通肝素。

1.2納入與排除標準

1.2.1研究類型 收集從數據庫建立至2018年12月收錄的含LMWH和UFH治療肺栓塞的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)。

1.2.2研究對象 ①依據臨床癥狀、體征、D-二聚體、動脈血氣、心電圖、胸部X線片、超聲心動圖、下肢深靜脈檢查疑診為肺栓塞，最終由肺動脈造影、核素肺通氣/灌注顯像、磁共振肺動脈造影等輔助檢查確診為肺栓塞的患者。②患者的國籍、種族、性別及年齡不限。③觀察組予以LMWH作為干預措施，具體如下：將LMWH皮下注射12 h/次，在24 h后加入華法林，當國際標準化比值達到2.0～3.0共2 d 后，LMWH停止使用，華法林繼續服用3個月。對照組予以UFH作為干預措施，具體如下：UFH的用量根據部分活化凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)進行調節，當APTT達到對照的1.5～2.5倍后開始服用華法林，當國際標準化比值達到2.0～3.0持續2 d后，停用UFH，繼續服用華法林3個月。

1.2.3干預措施 觀察組給予LMWH，對照組給予UFH，但在數據統計過程中其廠家、劑型、劑量及療程不做特殊限制。

1.2.4結局指標 ①病死率；②出血；③靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)復發率；④血小板減少癥。

1.2.5排除標準 ①非中、英文文獻；②文獻綜述、會議摘要、動物實驗及個案報道；③無主要結局指標；④重復發表文獻；⑤文獻設計類型不是RCT，文獻質量低。

1.3文獻篩選與資料提取 由兩名獨立研究者根據題錄來源選擇合適導題錄導入方法，將各數據庫的題錄導入至軟件NoteExpress中，首先進行查重，然后閱讀文獻題目和摘要進行二次篩選文獻，最后通過通讀全文確定符合要求的文獻。按照設計好的資料提取表提取資料，提取內容包括：①文章第一作者、發表年份等；②研究的樣本量、性別及用藥情況等；③主要結局指標。以上過程均有兩人分別完成，兩者交叉核對，如遇分歧，則由第三方協助裁定。

1.4納入研究的質量評價 對納入的RCT采用Jadad量表進行質量評價，主要包括隨機序列的產生、隨機化隱藏、盲法、撤出與退出4個方面，總評分7分，4～7分視為高質量。

1.5統計學方法 采用RevMan 5.3軟件進行Meta 分析，根據異質性選用效應模型，若P≥0.05，I2≤50%,采用固定效應模型；P<0.05，I2>50%，采用隨機效應模型，并分析其異質性的來源，若為臨床異質性或方法異質性，通過亞組進行異質性分析；若為統計學異質性，則選擇隨機效應模型。采用Stata 14.0對其發表偏倚進行評價，采用Egger′s檢驗，同時繪制漏斗圖。檢驗水準α=0.05。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 經過查重、初檢、閱讀全文等逐層篩選后，最終納入符合Meta要求的RCT、高質量文獻共9篇，全部為英文文獻，對納入的文獻篩選流程及結果見圖1。納入的9個RCT共計1 757例患者，其中LMWH組876例，男406例，女441例；UFH組881例，男416例，女434例。納入文獻質量的Jadad評分全部≥4分。納入研究的基本特征和質量評價結果見表1。

2.2Meta分析結果

2.2.1病死率 共納入8項研究[9-16]，各研究間無異質性(I2=0%，P=0.91),采用固定效應模型，Meta分析結果顯示：LMWH組肺栓塞病死率低于UFH組(RR=0.60，95%CI0.38～0.95，P=0.03)。見圖2。

2.2.2出血發生率 共納入9項研究[8-16]，各研究間無異質性(I2=0%，P=0.80)，采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，兩組肺栓塞的出血發生率比較差異無統計學意義(RR=0.72，95%CI0.49～1.07，P=0.10)。見圖3。

2.2.3VTE復發率 共納入6項研究[9-12,15-16]，各研究間無異質性(I2=17%，P=0.31)，采用固定效應模型，Meta分析結果顯示：LMWH組肺栓塞的VTE復發率低于UFH組(RR=0.40，95%CI0.17～0.93，P=0.03)。見圖4。

圖1 文獻篩選流程

納入研究年份例數 (LMWH組/UFH組)性別(男/女,例)LMWH組UFH組干預措施LMWH組UFH組結局指標Jadad評分Chen等[8]200557/5735/2233/24LMWHUFH②④4Wang等[9]2016143/13189/5486/45LMWHUFH①②③④4Hull等[10]200097/10338/5950/53LMWHUFH①②③④6Findik等[11]200229/3014/1515/15LMWHUFH①②③④4Thery等[12]199235/3317/1814/19LMWHUFH①②③④4Senturk等[13]2016122/12758/6451/76LMWHUFH①②6Ucar等[14]201560/6122/3828/33LMWHUFH①②6Simonneau等[15]1997304/308133/171139/169LMWHUFH①②③④4Meyer等[16]199529/31//LMWHUFH①②③④4

LMWH：低分子肝素；UFH：普通肝素；結局指標：①死亡率；②出血；③VTE復發率；④血小板減少癥；/：無資料

2.2.4血小板減少癥 共納入7項研究[8-12,15-16]，各研究間無異質性(I2=34%，P=0.19)，采用固定效應模型，Meta分析結果顯示：兩組肺栓塞的血小板減少癥發生率比較差異無統計學意義(RR=0.65，95%CI0.29～1.47，P=0.30)。見圖5。

圖2 低分子肝素和普通肝素病死率比較的Meta分析森林圖

圖3 低分子肝素和普通肝素出血發生率比較的Meta分析森林圖

圖4 低分子肝素和普通肝素VTE復發率比較的Meta分析森林圖

圖5 低分子肝素和普通肝素在血小板減少癥比較的Meta分析森林圖

2.3發表偏倚 對病死率、出血、VTE復發率、血小板減少癥行Egger′s檢驗，均未發現明顯的發表偏倚(P=0.612，0.154，0.763，0.898)。行漏斗圖分析未見明顯發表偏倚，見圖6～9。

3 討 論

肺栓塞根據其臨床表現和相關檢驗分為高風險、中風險和低風險。高風險是指血流動力學不穩定，出現了低血壓性休克或心臟驟停。中風險是指無血流動力學不穩定但有右心室功能障礙的影像學表現。低風險是指血流動力學穩定，右心室功能心臟生物學標志物沒有升高[17-18]。目前對于低危險和中度危險的肺栓塞患者推薦抗凝治療，目前常規的治療藥物有LMWH、UFH、磺達肝素[19]。美國胸科醫師協會2012年推薦肺栓塞的抗凝治療分為三個階段：初始階段(最多約7 d)、長期(7 d至3個月)和延長(3個月至無限期)。在初始抗凝低危和中危的肺栓塞中LMWH優于UFH。而且在孕婦伴有肺栓塞的患者中,LMWH優于UFH。在高危肺栓塞中使用靜脈UFH進行初始抗凝治療可能與LMWH 和UFH的結構和抗凝原理有關[20]。UFH在動物組織(豬腸或牛肺)中制備而成[21]。UFH的抗凝作用主要是間接的，內源性抗凝血酶對凝血酶和凝血因子Ⅹa的抑制作用可達到1 000倍以上。UFH和LMWH的主要區別是抗凝作用機制不同，UFH主要通過抑制凝血酶的形成發揮抗凝作用，而LMWH主要通過影響因子Ⅹa的活性而發揮抗凝作用[22-23]。UFH可以結合細胞和血漿蛋白質，而不是凝血酶，導致不可預測的藥動學和藥效學性質，由于目前能夠監測肝素的方法不一定能反映治療效果，從而限制了臨床應用[24-25]。APTT是監測UFH抗凝時常用的指標[26]。前文已敘述了LMWH和UFH的基本結構和抗凝原理。但未對兩者的抗凝優勢和缺陷進行闡述。UFH具有強效抗凝作用，其解毒劑是魚精蛋白。腎功能不全患者首選UFH，因為LMWH 主要由腎臟排泄，并可能在嚴重腎功能不全患者中累積[27]。UFH在抗凝治療中的缺陷是其抗凝血活性難以預測，所以需要對接受UFH的患者進行常規監測以確保適當的劑量。此外，2%～3%接受UFH治療的患者會發生肝素誘導的血小板減少癥，因此，UFH更適合住院患者，因為醫院可以密切監測[28]。LMWH和UFH之間的藥動學差異為后者增加了與非抗凝血血漿蛋白、內皮細胞和巨噬細胞結合的趨勢，降低了與抗凝血酶相互作用的有效量。Ibrahim等[29]總結了LMWH的優勢，體現在出血傾向和肝素誘導的血小板減少癥發生風險低，不需要常規監測凝血指標來調整用量，而且引起骨質疏松的傾向較UFH低。此外一些研究表明，LMWH和UFH都可用于深靜脈血栓和肺栓塞的抗凝治療，UFH作用快，但需要根據APTT的值調整用量，LMWH 的分子量是UFH的1/3，對血漿蛋白的親和力較低，所以LMWH生物利用度高，出血風險低[30-31]。既往的Meta統計大多比較了LMWH和UFH在治療VTE的有效性和安全性，而未單獨比較LMWH和UFH治療肺栓塞的有效性和安全性。Piran 等[32]的Meta分析納入的是門診肺栓塞患者接受至少3個月的抗凝治療，抗凝治療包括維生素素K拮抗劑、UFH和LMWH。最終納入1 258例患者，結果顯示對于低風險的肺栓塞患者可以選擇門診治療，而且在門診治療中的隨訪發現其VTE復發率、出血率均較低。確診低風險的肺栓塞患者可以接受門診治療，其有效性與住院治療是一致的，但可以減少患者治療費用。其局限性是沒有分析住院中危或者高危患者的肺栓塞治療，也沒有分析LMWH 和UFH在治療肺栓塞中的系統評價[32]。

圖6 病死率漏斗圖

圖7 出血漏斗圖

圖8 靜脈血栓栓塞癥復發率漏斗圖

圖9 血小板減少癥漏斗圖

VTE復發率和死亡率可以作為評價抗凝藥物治療肺栓塞有效性的指標。既往Meta結果顯示：LMWH和UFH在治療肺栓塞的死亡率和VTE復發率無明顯差異，其療效性未見顯著差異[33]。本研究通過對納入的RCT進行Meta分析顯示：LMWH較UFH可以降低肺栓塞的病死率，而且LMWH中的VTE復發率低于UFH，因此可以認為LMWH在治療肺栓塞中較UFH更具有優勢。血小板減少癥和出血是抗凝藥物治療肺栓塞的主要不良反應。肝素誘導的血小板減少癥是由血小板因子4與肝素復合的新抗原的抗體引起的。用抗凝藥物治療肺栓塞時需要監測血小板，建議用UFH抗凝時，需每周監測血小板計數，持續21 d，用LMWH抗凝時，每個月監測2次，共計1個月[34]。本研究Meta結果顯示，LMWH和UFH在治療肺栓塞引起的血小板減少癥的安全性一致，無明顯差異。LMWH作為抗凝藥物治療疾病時的主要風險是出血[35]，本研究Meta結果顯示：LMWH和UFH治療肺栓塞引起的出血安全性一致，無明顯差異。因此，從治療肺栓塞在安全性方面分析，LMWH和UFH無差異。

本研究的局限性：①納入的研究均為已發表的相關文獻，沒有檢索灰色文獻，因此可能存在部分文獻未被納入；②因為檢索詞為英語和中文，所以可能存在檢索不全面的問題；③納入研究的病例數相對較少，各文獻中患者隨訪時間不一且以最終的文獻數據進行分析，存在誤差；④部分因素因納入的文獻少，故Meta分析結果意義不大；⑤本研究納入9篇文獻中近10年的文獻6篇，近5年的文獻3篇，需要大樣本、高質量的研究進一步證實。

綜上所述，與UFH相比，LMWH可以更有效地改善肺栓塞患者的病死率和VTE復發率等，提高治療效果，且兩者的安全性一致。在今后的肺栓塞的防治中，LMWH可以更好地指導臨床用藥以及給患者帶來更多的益處。