組織蛋白酶K、脂蛋白相關磷脂酶A2、缺血修飾白蛋白以及和肽素等因子與冠心病的關系綜述

趙宇 方正旭 李麗莎

【摘要】 冠心病為多基因遺傳病，近年來越來越多的臨床研究證明炎癥反應引起的血管內皮損傷，在冠心病的發生、發展中有著重要作用。臨床學者普遍認為除炎性因子外，免疫因子在疾病的發生中亦有重要作用;同時隨著生物醫學、檢驗技術的不斷發展進步，組織蛋白酶K（Cat-K）、脂蛋白相關磷脂酶A2（LP-PLA2）、缺血修飾白蛋白（IMA）以及和肽素（CPP）等新的生物指標，亦被證實在冠心病的危險程度評估、預后預測中有著重要指導意義。現就Cat-K、LP-PLA2、IMA以及CPP等各生物指標與冠心病的發生、發展關系研究進展做一綜述。

【關鍵詞】 組織蛋白酶K; 脂蛋白相關磷脂酶A2; 缺血修飾白蛋白; 和肽素; 冠心病

【Abstract】 Coronary heart disease is polygenic disease and in recent years，more and more clinical studies have shown that vascular endothelial injury caused by inflammatory reaction plays an important role in the occurrence and development of coronary heart disease.The author through a large number of summary，access to existing literature found that clinical scholars generally believe that in addition to inflammatory factors，the immune system also has an important participation;at the same time，we found that with the progress of biomedicine and testing technology，the expression of Cat-K，LP-PLA2，IMA and copeptin（CPP）And other new biological indicators have also been confirmed in the assessment of the risk of coronary heart disease，prognosis has an important guiding significance.The research progress of the relationship between the development of biological indicators such as Cat-K，LP-PLA2，IMA and CPP and coronary heart disease is reviewed.

【Key words】 Cathepsin K; Lipoprotein-associated phospholipase A2; Ischemia-modified albumin;Copeptin; Coronary heart disease

First-authors address：The Fourth Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang 330003，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.16.044

中國心血管病流行病學報告數據顯示，1990-2010年全球死亡原因中，缺血性心臟病排名第一，而我國20年間冠心病死亡人數增加120.3%，冠心病死亡率占全球的13%，且死亡人數仍然呈增加趨勢，因此掌握冠心病發生、發展的危險因素，并采取積極的預防措施，降低冠心病發病及死亡率有著重要臨床及社會意義[1]。以往臨床多采用白細胞計數、血清淀粉樣蛋白酶A、C反應蛋白以及纖維蛋白原等用于預測心血管疾病患者的風險及程度，然而大量研究證實，上述非特異性炎癥標志物在預測冠心病風險中效果有限[2-4]，在干預、減少心血管事件風險中效果不佳，因此近年來國際學者加強了對新型血管炎癥因子的研究，發現Cat-K、LP-PLA2、IMA以及CPP等生物指標與動脈粥樣硬化、冠心病的形成及發展關系密切，且其特異性明顯高于傳統的炎癥標志物，現就各指標與冠心病的關系做一綜述。

1 免疫因子與冠心病關系

1.1 組織蛋白酶K（Cat-K）與冠心病 組織蛋白酶（cathepsin）是在各種動物組織的細胞內（尤其是溶酶體部分）發現的一類蛋白酶，是半胱氨酸蛋白酶家族的主要成員，目前已發現20余種，人體內主要存在11種。組織蛋白酶K（Cat-K）屬于肽鏈內切酶，最早在巨噬細胞內被發現，近年來隨著臨床研究樣本的不斷增加及新的動物實驗開展，研究已經證實，在巨噬細胞、內皮細胞、血管平滑肌以及動物粥樣硬化斑塊內存在豐富的Cat-K，當其含量增加時，則彈力蛋白、膠原蛋白被降解[5]。1998年，Sukhova等[6]研究發現，人體正常血管內Cat-K表達較少，然而當出現動脈粥樣硬化病變時，則表達明顯增加。Lutgens等[7]學者發現，Cat-K基因缺陷能夠抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成，提高斑塊穩定性，該研究結果證實，在動脈粥樣硬化斑塊的形成、發展、破裂以及破裂后修復中，Cat-K均有參與。國內學者通過兔模型實驗發現，主動脈病變狹窄兔Cat-K血清水平可以用來反映患者病變程度、預后等[8]。吳建芳等[9]通過小鼠模型發現，在動脈硬化的發生、發展過程中以及斑塊不穩定性中，Cat-K起著重要作用，尤其是內皮損傷、細胞遷移、內膜增生、炎癥浸潤、血栓形成、基質重塑及血管鈣化等。冠心病的風險因素基本明確，高血壓、糖尿病、吸煙、肥胖等均可影響疾病進展，有學者通過野生型小鼠試驗發現，在高脂飼料喂養后，小鼠左心室室壁厚度增加，心肌細胞肥大或增生，同時心臟內Cat-K表達水平明顯升高，而在高脂飼料喂養的Cat-K基因剔除的小鼠中，心肌細胞肥厚反應及增生等均得到抑制，證明在肥胖性心臟損傷的治療中，Cat-K可作為潛在的治療目標[10]。多項國內外臨床研究及動物實驗證實，Cat-K具有降解細胞外基質的特性而參與了動脈粥樣硬化斑塊的形成以及發展過程，對冠心病的診斷、預后預測有著重要意義。

1.2 脂蛋白相關磷脂酶A2（LP-PLA2）與冠心病 LP-PLA2是磷脂酶超家族中的亞型之一，為不依賴鈣離子催活的絲氨酸脂肪酶，又叫血小板活化因子乙酰水解酶（PAF-AH），其活性成分為組氨酸、絲氨酸以及天門冬氨酸。人體LP-PLA2主要由巨噬細胞、T細胞和肥大細胞分泌，且受到炎癥介質的調節。LP-PLA2可水解氧化低密度脂蛋白ox-LDL中的氧化磷脂，生成脂類促炎物質，進而產生多種致動脈粥樣硬化作用，包括內皮細胞死亡和內皮功能異常，刺激黏附因子和細胞因子產生，上述物質通過趨化炎癥細胞進一步產生自我強化循環，生成更多的促炎物質。釋放到血液中的LP-PLA2有70%～80%能夠與富含脂蛋白B的低密度脂蛋白結合，通過復合物形式，轉運至血管內膜的易損傷區域，生成氧化型非酯化脂肪酸、溶血磷脂膽堿等促炎物質，誘導動脈粥樣硬化的發生及發展，20%的LP-PLA2能夠結合高密度脂蛋白，對低密度脂蛋白上的氧化卵磷脂形成水解作用，從而達到抗動脈粥樣硬化的作用，而其雙重性，則主要與其在高密度脂蛋白、低密度脂蛋白上的分布情況有較大關聯。有學者研究發現，與女性相比，男性LP-PLA2活性普遍偏高，分析原因認為是與男性吸煙、喝酒等有關[11]。陳綺映等[12]研究發現，除性別外，吸煙、代謝綜合征、低密度脂蛋白膽固醇、體質量計數、消極他汀藥物治療以及載脂蛋白B等與LP-PLA2水平呈正相關。此外，王樹峰等[13]調查顯示糖尿病控制水平差，為LP-PLA2高表達的獨立風險因素。冠心病為多因素導致的動脈管壁疾病，血脂異常為起因，血管炎癥則刺激其進一步加重。LP-PLA2能夠將致炎因子PAF水解為無活性Lso-PAF，因此有學者認為，LP-PLA2能夠抑制炎癥，甚至可抑制動脈斑塊的形成。大量學者證實LP-PLA2為動脈粥樣硬化的新的炎性反應標志物，在動脈粥樣硬化的發生、發展中有著直接的推動作用。時永輝等[14]對100例急性冠脈綜合征、75例穩定性心絞痛患者及50例健康人對照者的LP-PLA2、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）水平進行檢測，結果發現冠心病患者LP-PLA2、ox-LDL水平明顯高于正常組，且其水平變化隨著動脈粥樣硬化的病變程度而發生改變，該研究同時得到劉季晨等[15]證實。Shridas等[16]通過動物實驗證實了LP-PLA2的促動脈粥樣硬化作用。

2 炎性因子與冠心病

2.1 缺血修飾白蛋白（IMA）與冠心病 IMA最早由Bar-Or等美國學者發現，系人血白蛋白流經缺血組織時，N-末端氨基酸序列被修飾而形成，為新型的較為理想的缺血標志物，能夠作為早期心肌缺血的主要檢測指標。當出現再灌注、缺血時，血清白蛋白的氨基酸序列受到自由基的破壞，白蛋白結合過渡金屬的能力發生改變，而出現改變的白蛋白即為缺血修飾白蛋白。當出現一過性心肌缺血后，IMA水平可在數分鐘內升高，并在4～6 h達到峰值，12～24 h內回復至正常濃度，若出現持續性心肌缺血，則IMA水平可持續升高。越來越多的學者通過研究證實，在心肌缺血的診斷中，IMA不僅靈敏度高，且具有一定的特異性。紫凈等[17]在對急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者IMA水平與冠狀動脈病變程度相關性進行研究時，分別納入51例ACS患者與健康志愿者進行比較，結果發現冠心病患者的冠狀動脈病變嚴重程度、支數等與IMA水平密切相關，因此通過對IMA水平監測，能夠為冠狀動脈病變的風險程度以及嚴重程度進行判定。肖平喜等[18]同時對冠心病患者體內IMA水平以及其與接受經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術后再狹窄的關系進行研究，結果證實，IMA水平與PCI術后再狹窄之間有較大關聯，證明了IMA能夠作為冠心病預后預測的重要指標。Sygitowicz等[19]在對43例出現癥狀暗示但cTnI濃度正常的患者與45名健康受試者進行研究，結果發現，IMA水平急性冠狀動脈狹窄之間有較大關聯，證明了IMA能夠作為冠心病預后預測的重要指標。此外，有學者研究發現急性心功能不全者，IMA水平與左心室射血分數之間呈負相關，因此亦可作為冠狀動脈狹窄或硬化危險分層標志物[20]。

2.2 和肽素（CPP）與冠心病 和肽素在2010年被發現，并確認在預測中風中有著重要的臨床價值。和肽素又叫C端抗利尿激素前體片段，為下丘腦和垂體合成釋放的神經肽，主要成分為39個氨基酸殘基，隨著血容量、血漿滲透壓的變化，CPP水平相應變化。近年來，CPP在心臟病診斷及預后評估中逐漸廣泛使用。在冠心病患者發生癥狀后，和肽素水平可立即上升并到達峰值，在發病10 h內水平逐漸恢復正常，與其肌紅蛋白、肌鈣蛋白以及肌酸激酶同工酶等心肌壞死物比較，其能夠在最短時間內達到頂峰，且持續較長時間，從而為臨床提供參考。王全珍等[21]對130例冠心病患者，按照冠狀動脈造影結果將其分為三組，結果發現隨著病變程度的增加，患者CPP水平明顯升高，而血糖、血脂、冠脈狹窄程度以及FIB等呈現出正或負相關。左琦等[22]將CPP與腫瘤壞死因子ɑ、白介素10聯合，用于診斷冠心病患者不同的冠狀動脈病變程度，結果顯示血漿內CPP與其他炎性因子聯合，能夠反映冠脈病變的嚴重程度。此外，李敬等[23]研究發現，CPP聯合IMA在急性有機磷農藥中毒中心肌損傷的早期診斷及預后判斷中有顯著的臨床價值。關于和肽素早期檢測是否可排除冠心病、冠狀動脈狹窄，并將其作為更好的診斷方法尚具有一定挑戰性。冠心病診治指南建議，依照風險評價來確定血運重建的時間，常規情況下，患者PCI治療或血管造影應在72 h內完成，而對于出現致命癥狀或極高危患者，則應在2 h內行PCI治療或血管造影[24]。總之，CPP能夠為冠脈狹窄的診斷提供早期指標，有助于患者盡早接受治療。Wirtz等[25]對炎癥、心理壓力及冠心病的關系進行分析時發現，除炎癥反應外，心理壓力亦可增加冠心病的風險，因此患者治療同時，需保持輕松、平和、愉快的心情，以抑制病情進展。

綜上所述，在冠心病的發生、發展中，炎癥因子均有參與已經成為臨床共識。隨著研究的深入，上述生物標志物的診斷價值將更加明確，為冠心病的評斷及預后預測提供更為準確的指導。

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（收稿日期：2018-11-07） （本文編輯：周亞杰）