3,5-二取代-1,2,4- 二唑類化合物的合成及殺蟲活性

張明明，孫鑒昕，許良忠，王明慧

（青島科技大學化學與分子工程學院，山東青島 266042）

殺蟲劑的應用是農業生產的重要保證[1-2]，然而農用殺蟲劑的不合理使用，導致許多農業害蟲對農藥的抗性增強[3]，同時大量農藥的應用也導致了嚴重的環境問題。針對這些問題，開發具有新穎化學結構以及新作用機理的殺蟲劑成為解決如今害蟲抗性問題的重要手段[4]。

1,2,4- 二唑衍生物具有多種生物活性，如抗菌活性[5-6]、抗癌活性[7]等，其在農業中也有應用[8]，tioxazafen化學名稱為3-苯基-5-(2-噻吩基)-1,2,4-二唑。其為孟山都公司開發的一種新型、廣譜、高效殺線蟲劑，具有特殊的化學結構和新穎的作用機理[9-11]。

圖1 tioxazafen結構式

本文以tioxazafen為先導化合物，對其化學結構中的 二唑環進行結構改造，并將氟原子、噻唑雜環、吡唑雜環等引入含有1,2,4- 二唑結構的化合物中，合成了5個未見報道的具有高殺蟲活性的新化合物。合成路線見圖2。

圖2 新化合物合成路線

1 實驗部分

1.1 實驗儀器

X-4顯微熔點儀，上海精密科學儀器有限公司；核磁共振儀（Bruker Avance 500 MHz型），德國布魯克公司；旋轉蒸發儀（RE-52C型），上海亞榮盛華儀器廠；循環水式真空泵（SHB-D型）、CL-2型恒溫加熱磁力攪拌器，鄭州豫華儀器制造有限公司。

1.2 實驗藥劑

所用藥劑有：4-甲氧基苯腈、鹽酸羥胺、氯化亞砜、乙醇、4-氯-3-乙基-1-甲基吡唑-5-甲酸、甲苯、乙酸乙酯、三乙胺、甲醇、對三氟甲基苯乙酸等。以上藥劑均為分析純。

1.3 以目標化合物Ⅳ1為例簡述所得化合物的合成步驟

1.3.1 4-氯-3-乙基-1-甲基吡唑-5-甲酰氯的合成

向150 mL三口燒瓶中依次加入9.4 g（0.05 mol）4-氯-3-乙基-1-甲基吡唑-5-甲酸、80 mL甲苯、7.14 g（0.06 mol）氯化亞砜，在攪拌條件下升溫回流反應2～3 h。TLC跟蹤監測至4-氯-3-乙基-1-甲基吡唑-5-甲酸反應完全后，將反應液減壓蒸餾除去甲苯得淡黃色油狀液體10 g，收率98%。

1.3.2N-羥基-4-苯氧基苯甲酰胺的合成（中間體Ⅱ）

向250 mL三口燒瓶中依次加入8.3 g（0.12 mol）鹽酸羥胺、150 mL乙醇、12 g（0.12 mol）三乙胺，攪拌條件下加熱至50℃，向其中加入19.5 g（0.1 mol）4-苯氧基苯腈，將反應體系加熱至回流，再反應4～5 h。TLC跟蹤監測至4-苯氧基苯腈反應完全。將反應體系減壓蒸餾除去大部分乙醇，加入200 mL水。過濾烘干得白色固體（中間體Ⅱ）19.4 g，收率85%。

1.3.3 中間體化合物Ⅲ1的合成

向150 mL三口燒瓶中依次加入4.56 g（0.02 mol）中間體Ⅱ、80 mL乙酸乙酯、2.4 g（0.024 mol）三乙胺，在冰水浴攪拌條件下向反應體系中緩慢滴加4.95 g（0.024 mol）4-氯-3-乙基-1-甲基吡唑-5-甲酰氯，滴加完畢繼續反應2～3 h，TLC跟蹤監測至中間體Ⅱ反應完全。向反應體系中加入100 mL乙酸乙酯萃取、分液，上層乙酸乙酯用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去乙酸乙酯，再用乙醇重結晶后過濾烘干得6.2 g淡黃色固體中間體Ⅲ1，收率78%。

1.3.4 目標化合物Ⅳ1的合成

向150 mL三口燒瓶中加入3.98 g（0.01 mol）中間體Ⅲ1、80 mL甲苯，攪拌條件下升溫回流反應5 h，TLC跟蹤監測至化合物Ⅲ1反應完全。減壓蒸餾除去甲苯后，用50 mL甲醇重結晶。過濾烘干得2.85 g白色固體目標化合物Ⅳ1，收率75%。

1.4 目標化合物結構表征

目標化合物的理化性質見表1。

表1 化合物理化數據

13C NMR（126 MHz，DMSO-d6）δ：167.58、166.30、162.44、147.60、147.50、143.36、139.92、138.75、129.26、128.97、128.48、128.17、127.45、127.38、127.15、126.72、124.02、113.54、96.98、67.38。

目標化合物Ⅳ3的核磁數據如下。

1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ：8.08-8.01（m，2H）、7.89（d，J=8.5、2.8 Hz，2H）、7.76（d，J=7.6 Hz，2H）、7.51（t，J=7.5 Hz，2H）、7.42（t，J=7.3 Hz，1H）、7.20（d，J=9.4 Hz，1H）、3.02（d，J=8.5、2.9 Hz，1H）、2.55（t，J=9.0 Hz，1H）、1.42（d，J=3.1 Hz，3H）、1.31（d，J=2.9 Hz，3H）。

13C NMR（126 MHz，DMSO-d6）δ：167.58、166.30、162.44、147.60、147.50、143.36、139.92、138.75、129.26、128.97、128.48、128.17、127.45、127.38、127.15、126.72、124.02、113.54、96.98、67.38。

目標化合物Ⅳ4的核磁數據如下。

1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ：8.26-8.13（m，4H）、7.94-7.87（m，2H）、7.81-7.69（m，4H）、7.52（t，J=7.6 Hz，2H）、7.43（dd，J=8.3、6.1 Hz，1H）、4.90（d，J=3.1 Hz，2H）。

13C NMR（126 MHz，DMSO-d6）δ：174.98、168.00、143.08、142.86、138.93、129.78、129.57、129.03、128.84、128.25、128.17、127.66、127.40、126.76、124.97、123.06、45.14。

目標化合物Ⅳ5的核磁數據如下。

1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ：8.16-8.10（m，2H）、7.95-7.89（m，2H）、7.77（d，J=7.6 Hz，2H）、7.52（t，J=7.6 Hz，2H），7.44（t，J=7.4 Hz，1H），2.85（s，3H）。

13C NMR（126 MHz，DMSO-d6）δ：169.88、167.28、165.58、157.19、143.74、132.17、130.87、121.58、120.11、118.19、114.84、112.47、64.16、18.89、14.19。

2 生物活性測試結果

本文所得化合物對小菜蛾的殺蟲活性測試采用殺蟲劑抗性行動委員會（IRAC）提出的浸葉法。用直頭眼科鑷子將甘藍葉片浸漬于提前配制好的待測藥液中3～5 s，取出葉片甩掉余液，每次浸漬1片，每個樣品共浸3片葉，按樣品標記順序將葉片依次放在處理紙上。待葉片上的藥液晾干后，將其分別放入標記好的10cm長直型試管內，每個試管接入3齡小菜蛾幼蟲30頭，用紗布蓋好管口后放置于標準培養室內。以唑蟲酰胺為藥劑對照，以清水為空白對照。48h后調查，其中蟲體干癟、變黑，用毛筆輕輕觸試無明顯自主反應者判定為死亡；蟲體新鮮、濕潤，用毛筆輕輕掃過保持動態者為活蟲。根據調查結果計算死亡率（%）。

目標化合物對小菜蛾的生物活性測試結果見表2。

表2 目標化合物對小菜蛾的生物活性

由表2測試結果可知：在質量濃度為100 mg/L時，目標化合物Ⅳ1～Ⅳ5對小菜蛾的生物活性均為100%。在質量濃度為50 mg/L時，目標化合物Ⅳ1、Ⅳ3、Ⅳ5對小菜蛾的殺蟲活性為100%；目標化合物Ⅳ2、Ⅳ4對小菜蛾的殺蟲活性分別為95%、92%。在質量濃度為10 mg/L時，化合物Ⅳ1、Ⅳ3、Ⅳ5對小菜蛾的致死率都在90%以上，其中以化合物Ⅳ3對小菜蛾的致死率最高；目標化合物Ⅳ2、Ⅳ4對小菜蛾的致死率超過了80%。由生測結果可得，本文所得5個化合物對小菜蛾均具有比較高的殺蟲活性。質量濃度為10～100 mg/L時，化合物Ⅳ3對小菜蛾的生物活性與對照藥劑唑蟲酰胺對小菜蛾的生物活性相當。

3 結論

本文以3-苯基-5-(2-噻吩基)-1,2,4- 二唑為先導化合物，在保留1,2,4- 二唑環的基礎上引入了氟原子、噻唑雜環、吡唑雜環等高活性基團，得到了5個未見報道的具有殺蟲活性的3,5-二取代-1,2,4-二唑類化合物，并經1H NMR、13C NMR確證。

室內生物活性測試結果表明，所得化合物均表現出優異的殺蟲活性。其中化合物Ⅳ1、Ⅳ3、Ⅳ5在質量濃度為10 mg/L時，對小菜蛾的致死率達到90%，化合物Ⅳ2、Ⅳ4對小菜蛾的致死率超過了80%。這5個化合物中，除Ⅳ1外，其他4個化合物結構中均含有氟原子，同時化合物Ⅳ2還含有吡唑雜環，Ⅳ5含有噻唑雜環；化合物Ⅳ3中除 二唑外不含其他雜環卻表現出最高的殺蟲活性。在今后的研究中應進一步深入研究高活性目標化合物的作用機制，并進行毒理測試、合成工藝等方面的研究。