不同劑量阿托伐他汀對糖尿病腎病患者免疫及全身微炎癥狀態的影響

孫冠媛，于輝田，寧 寧，楊 飛，朱鳳俊，葛海燕

0 引言

糖尿病腎病是糖尿病的一種嚴重并發癥，目前在我國患病率逐年增高[1]。研究表明,該并發癥在糖尿病病史5～10年間的患者居多，主要原因在于其腎血管、腎單位損害嚴重，隨著病程延長可導致腎間質受累，從而誘發糖尿病腎病[2]。糖尿病腎病是導致終末期腎病的因素之一，一旦進展為終末期腎病，則治療難度增加，死亡風險也相應加大，患者生存質量下降[3-4]。近年來，研究發現，他汀類藥物對腎功能存在保護作用[5]。然而，目前臨床對該藥物的使用劑量仍存在爭議[6]。鑒于此，本研究選取我院120例糖尿病腎病患者為研究對象，分析不同劑量阿托伐他汀在糖尿病腎病治療中的應用價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2015年2月至2018年2月收治的糖尿病腎病患者120例，根據阿托伐他汀使用劑量分成小劑量組(60例)與大劑量組(60例)。小劑量組男36例，女24例，年齡35～76歲，平均(49.38±10.87)歲；BMI(18.42～26.97)kg/m2，平均(23.53±2.16)kg/m2；糖尿病病程5～15年，平均(9.83±2.75)年；既往史：有吸煙史16例、高血壓18例。大劑量組男39例，女21例，年齡35～78歲，平均(49.16±9.94)歲；BMI(18.26～27.02)kg/m2，平均(23.48±2.09)kg/m2；糖尿病病程5～14年，平均(9.37±2.63)年；既往史：有吸煙史14例、高血壓17例。研究方案經本院倫理委員會通過，兩組基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①符合中華醫學會糖尿病學分會微血管并發癥學組[7]編制的《糖尿病腎病防治專家共識(2014年版)》中的診斷標準，結合實驗室檢查、臨床表現等證實；②入院前3個月內無相關藥物治療史；③血壓得到有效控制；④意識清醒，無認知、精神障礙；⑤知情同意。

1.2.2 排除標準 ①合并嚴重急性并發癥；②肝、心、腦等重要臟器損害；③非糖尿病所誘發的腎損害；④妊娠期、哺乳期婦女；⑤過敏體質。

1.3 方法 兩組均采用常規對癥治療，利用胰島素對血糖進行控制，經血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑對血壓進行控制，并調整飲食，適度運動。小劑量組每日取10 mg阿托伐他汀片(國藥準字H20051407，輝瑞制藥有限公司)口服，大劑量組每日取20 mg阿托伐他汀片口服，治療16周后評價療效。

1.4 觀察指標 ①治療效果：參考《糖尿病腎病防治專家共識(2014年版)》[7]進行評估，對患者的主要癥狀(腰膝酸軟、神疲倦怠、氣短乏力、面色晦暗)進行量化賦分，每項記0～6分，0分為無癥狀，6分為癥狀最重，分值越高表明癥狀越重。將療效分成顯效、有效、無效3個標準，顯效：與治療前相比，癥狀評分下降≥70%；有效：與治療前相比，癥狀評分下降30%～69%；無效：與治療前相比，癥狀評分下降<29%或病情加重?？傆行?(顯效+有效)/總例數×100%。②免疫指標：分別在治療前、治療16周末取4 ml空腹靜脈血，利用離心機離心10 min，轉速為3 000 r/min，分離血清，存放于-70 ℃冰箱內待測，經流式細胞儀(賽默飛Attune NxT)測定外周血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。③炎癥指標：利用全自動生化分析儀(邁瑞BS-400)測定血清白介素4(IL-4)、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C反應蛋白(CRP)水平。④記錄并比較兩組不良反應發生率。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 大劑量組總有效率為95.00%，小劑量組為83.33%。大劑量組總有效率高于小劑量組，差異有統計學意義(χ2=4.227，P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較(例，%)

2.2 兩組治療前后免疫指標比較 兩組治療前外周血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組CD4+、CD4+/CD8+水平降低，CD8+水平升高，且大劑量組CD4+、CD4+/CD8+水平低于小劑量組，CD8+水平高于小劑量組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組治療前后炎癥因子水平比較 兩組治療前血清IL-4、IL-6、TNF-α、CRP水平比較差異無統計學意義(P>0.05);兩組治療后各指標均低于治療前，且大劑量組低于小劑量組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.4 兩組不良反應發生率比較 大劑量組不良反應發生率為8.33%，小劑量組為3.33%，兩組比較差異無統計學意義(χ2=0.607，P>0.05)。見表4。

表2 兩組患者治療前后免疫指標比較

注：與治療前比較，*P<0.05

表3 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05

表4 兩組不良反應發生率比較(例，%)

3 討論

糖尿病腎病早期并無典型表現，容易導致患者忽略病情。該病發生機制主要與糖代謝障礙、血脂代謝障礙相關[8-10]。糖代謝可導致腎臟血流動力學產生變化，在持續高糖作用下，多種細胞因子過度表達，導致腎臟血流異常，且腎小球高濾過、高灌注，導致腎臟毛細血管進一步損害，誘發炎癥[11-13]。此外，因受脂代謝異常、胰島素抵抗等影響，致使血管內皮損害更嚴重，從而引起腎損害。血脂代謝障礙對腎小管細胞有不良影響，繼而導致腎損害[14]。

阿托伐他汀是治療糖尿病腎病的常用藥，研究表明，阿托伐他汀不僅能降脂，而且可以保護腎臟，此外，它還能下調內皮素-1水平，促進腎血管血流改善，因此能使該病進展過程延緩，提高療效[15-16]。本研究將糖尿病腎病患者根據阿托伐他汀給藥劑量分成大劑量組與小劑量組，結果顯示大劑量組總有效率高于小劑量組，表明大劑量阿托伐他汀能提高臨床療效，原因可能在于大劑量給藥能增強阿托伐他汀的藥效，進一步對腎臟進行保護。

研究表明，與健康者、單純2型糖尿病者相比，糖尿病腎病患者的CD8+水平下降，CD4+、CD4+/CD8+水平增高，表明這類患者已出現細胞免疫異常[17-18]。本研究對患者給予阿托伐他汀治療后，兩組CD8+水平均增高，CD4+、CD4+/CD8+水平均下降，提示兩種給藥方案均能取得一定效果，其中大劑量組改善效果優于小劑量組，表明大劑量阿托伐他汀能進一步糾正患者的免疫細胞紊亂狀態。推測原因可能在于大劑量給藥對MHC-Ⅱ表達的抑制作用更好，從而進一步對其介導的T淋巴細胞活化進行抑制，更有效調節T淋巴細胞亞群。

從兩組炎癥因子水平上看，患者治療后血清IL-4、IL-6、TNF-α、CRP水平均低于治療前，表明兩種方案均能減輕機體炎癥。其中大劑量組各炎癥指標水平均低于小劑量組，提示大劑量阿托伐他汀能進一步緩解炎癥。糖尿病腎病患者機體處于微炎癥狀態，對凝血纖溶系統具有較大影響，可促進纖維素樣物質增生，導致腎功能損害[19-20]。有學者針對動脈粥樣硬化患者采用他汀類藥物治療，患者治療后斑塊顯著縮小，而這與該藥能緩解炎癥相關[21-22]。該研究提示，他汀類藥物具有改善炎癥的作用，與本研究結論基本吻合。既往有研究指出，阿托伐他汀使用劑量不同，其作用機制可能也存在差異，并且對血脂、腎臟的影響也不同[23-24]。推測大劑量阿托伐他汀可能通過增強藥效，進一步作用于血脂與腎臟組織，從而緩解病情。

此外，筆者在實踐中發現阿托伐他汀對單核細胞黏附、聚集有抑制作用，可阻斷CRP生成途徑，下調血清IL-4、IL-6、TNF-α水平，這均與該藥的抗炎功能相關。通過分析兩組不良反應發生率，發現組間比較未見顯著差異，表明大劑量阿托伐他汀未增加不良反應風險，安全性高。

綜上所述，本次研究發現，與小劑量阿托伐他汀相比，大劑量阿托伐他汀在糖尿病腎病治療中能取得更顯著療效，可進一步促進患者免疫功能改善，并減輕機體炎癥反應，且未增加不良反應發生率。此外，本次研究也存在局限性，如納入樣本量較少，且僅觀察16周，觀察時間較短，未來將擴大樣本量，分析不同劑量阿托伐他汀對糖尿病腎病遠期療效的影響。