阿侖膦酸鈉片對應用糖皮質激素的SLE患者骨保護作用的臨床研究

寧 宇，張 寧

0 引言

系統性紅斑狼瘡(SLE)是一種彌漫性、全身性自身免疫病，以女性多見。作為治療該疾病的藥物-糖皮質激素所引起的并發癥也正日益侵蝕患者的健康。骨質疏松是糖皮質激素應用過程中的重要的并發癥之一，增加了骨折的風險[1-3]。糖皮質激素誘導的骨丟失發生在糖皮質激素治療的早期，因為糖皮質激素治療抑制了骨形成導致骨吸收較高[4]。骨質流失率最高的時期是在治療的前3～6個月內，并且持續使用后繼續緩慢下降[5]。盡管有關糖皮質激素使用者骨折危險因素的信息越來越多，并且已有治療方法可以預防骨折，但許多長期使用糖皮質激素的患者從未接受過防止骨質流失的治療或僅在骨折發生后接受治療[6]。美國風濕病學會(ACR)將糖皮質激素誘發的骨質疏松(GIOP)確定為重要的公共衛生問題，并于1996年首次公布了其預防和治療建議[7]。隨著新的評估骨折風險的技術和有關風險因素和治療的新信息的出現，ACR在2001年和2010年對這些指南進行了更新[8-9]。

2010年ACR關于GIOP的指南中指出：長期使用糖皮質激素治療的患者需定期監測骨密度，并且對骨質疏松和骨折的風險進行評估。對于需要應用糖皮質激素3個月以上的患者，建議補充鈣劑和維生素D；對于糖皮質激素用量>7.5 mg/d或有骨折風險因素的患者，需加用雙膦酸鹽治療。近年研究表明，雙膦酸鹽藥物聯合鈣劑和維生素D能更有效地防止激素使用過程中的骨質流失[10-12]。

本研究對阿侖膦酸鈉片對SLE患者GIOP的預防作用進行研究，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年10月至2017年10月就診于我院的應用糖皮質激素治療系統性紅斑狼瘡>6個月且>7.5 mg/d的女性患者50例，使用前及使用6個月后均測量腰椎及雙髖骨密度，血清鈣及維生素D水平。排除標準：嚴重肝腎功能不全或消化系統疾病影響藥物代謝；合并影響骨代謝的內分泌系統疾病；原發性、轉移性腫瘤所致的病理性骨折。采用隨機數字表法將50例患者分為觀察組及對照組，每組25例。

1.2 方法 對照組口服碳酸鈣D3片(惠氏制藥有限公司，規格：600 mg/片)，1片/d，溫開水送服。維生素D滴劑(國藥控股星鯊制藥有限公司，規格每粒含維生素D3400 U)，2粒/d，溫開水送服。觀察組加服阿侖膦酸鈉片(杭州默沙東有限公司，規格：70 mg/片)，70 mg/次，1次/周，每周固定1天清晨溫水送服，服藥后0.5 h保持上身直立。兩組均連續服藥6個月。

1.3 觀察指標 治療前及治療6個月后測量患者血清鈣、維生素D含量，采用我院多能雙光子骨密度儀測量兩組骨密度值。

2 結果

兩組年齡、吸煙人數、激素用量、病程及SLEDAI評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。治療后，兩組腰椎骨密度、股骨頸骨密度均升高，且觀察組骨密度上升幅度均明顯高于對照組(P<0.05)。兩組血清中血鈣、維生素D含量比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

3 討論

在使用激素治療SLE的初期，骨質即開始流失，骨密度下降，骨折的風險也逐漸增加，這是骨質疏松最嚴重的結局。與一般骨質疏松癥比較，GIOP有3個特點：①糖皮質激素作用于骨組織的特點是開始出現明顯的RANKL(核因子κB受體活化因子配體)激活，骨吸收較之前增加，但相應的骨形成并不增加。②經過一段時期的適應，骨形成仍維持在較低水平，而骨吸收降低。③應用糖皮質激素后骨折的風險增高且呈劑量依賴性[13-14]。

GIOP的發病機制非常復雜，包括：①鈣穩態的影響：糖皮質激素可以抑制小腸對鈣、磷的吸收并且增加腎臟尿鈣排出，引起繼發性甲狀旁腺功能亢進，促使破骨細胞的活化、導致骨丟失。②抑制骨形成：長期應用糖皮質激素可以刺激破骨細胞活化，抑制成骨細胞增殖、Ⅰ型膠原和非膠原蛋白質的合成，促進成骨細胞的凋亡。③對性激素的影響：糖皮質激素減少雌激素及睪酮的合成，可以引起骨質疏松。④其他：糖皮質激素引起的肌萎縮及肌力下降可以增加患者骨折的風險。

表1 兩組患者臨床資料比較(例)

表2 兩組患者骨密度指標比較

注：與對照組比較，*P<0.05

在接受長期糖皮質激素治療者中，超過10%的患者會發生骨折，30%～40%的患者有椎體骨折的影像學證據[15]。目前，為避免這一嚴重不良反應的發生，臨床上建議患者提前進行預防。雙膦酸鹽對骨組織的作用：①抑制破骨細胞骨吸收功能，促進破骨細胞的凋亡，抑制破骨細胞形成；②通過調節成骨細胞釋放細胞因子來抑制破骨細胞；③促進成骨細胞分化、增殖、活化。本研究結果顯示，加用阿侖膦酸鈉片可有效提升患者的骨密度，從而減少骨折的發生。因此，在大多數臨床情況下，口服雙膦酸鹽被推薦作為優選的一線療法，因為其具有抗骨折性、安全性和較低的成本[16]。此外，在骨質疏松患者中，糖皮質激素性骨質疏松患者骨折的發生率較高，因此，對于正在接受糖皮質激素治療且有骨折風險的患者，早期預防性用藥是必不可少的。