孟魯司特聯合鹵米松軟膏對成人特應性皮炎患者血清IL-4、IgE及IFN-γ水平的影響

肖春才，張晨陽，王 娟

0 引言

成人特應性皮炎(Atopic dermatitis，AD)是一種復發性、慢性的皮膚炎性疾病，其始發時期常為嬰幼兒時期，根據個體差異可復發、緩解交替甚至可能伴隨終生[1]。目前主要認為成人AD發病與遺傳、環境、皮膚屏障功能及機體免疫功能有關，其中免疫功能紊亂是目前被認可的AD發病的核心因素[2]。相關研究發現，Th1及Th2細胞比例失衡、T細胞活化及多種細胞因子趨化在AD發病中起關鍵作用[3]。在AD急性期以IL-4等細胞因子分泌為主，隨著疾病進展，24～48 h后以IFN-γ分泌為主。目前，針對AD主要以外用皮質類固醇激素為主要治療方案，但是長期使用該治療方案會導致皮膚血管萎縮、色素沉著等，此外，激素類藥物停藥后會出現疾病復發等現象，導致預后較差[4]。本文就孟魯司特聯合鹵米松軟膏在成人特應性皮炎中的治療效果展開探討，旨在為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年6月至2018年6月我科門診就診的104例成人AD患者作為研究對象。納入標準[5]：①所有患者均符合中華皮膚醫學會制定的關于AD的診斷標準；②依從性好，配合臨床實驗要求，按規定服藥；③治療前肝功能、腎功能、尿常規及血常規檢查均為正常；④已得到所有患者及家屬同意且簽署知情同意書。排除標準：①治療前14 d內接受免疫制劑及糖皮質激素治療者；②合并嚴重腫瘤或其他干擾試驗結果評估的皮膚病；③對本研究中孟魯司特、鹵米松軟膏過敏者；④妊娠期或哺乳期婦女。患者依據隨機數字表法分為對照組(52例)和觀察組(52例)。對照組男27例，女26例；年齡18～54歲，平均年齡為(40.4±1.8)歲；病程2～25年，平均病程(11.65±6.08)年。觀察組男25例，女27例；年齡19～55歲，平均年齡(41.2±1.6)歲；病程3～26年，平均病程(12.45±7.28)年。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已通過我院倫理委員會批準。

1.2 方法 對照組予以鹵米松軟膏[Bright Future Pharmaceuticals Factory(中國香港)，批準文號：HC20150050，規格：10 g]治療，2次/d。觀察組在對照組基礎上加用孟魯司特(杭州默沙東制藥有限公司，批準文號：國藥準字J20130047，規格：10 mg)治療，劑量為10 mg，1次/d，睡前服用。兩組均連續治療14 d。

1.3 觀察指標 ①兩組臨床療效；②治療前后兩組皮損積分變化；③治療前后兩組血清IL-4、IgE、IFN-γ水平；④治療前后兩組生活質量。

1.4 檢測方法及療效標準 檢測方法：分別于治療前及治療后清晨抽取患者外周靜脈血10 ml，3 000 r/min離心15 min，分離血清，進行血常規檢測，同時用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測患者血清IL-4、IgE、IFN-γ水平，所用試劑盒如下：上海紀寧實業有限公司(IL-4，貨號：N110861)，上海紀寧實業有限公司(IFN-γ，貨號：A05435)，南京金益柏生物科技有限公司(IgE，貨號：JEB-12030)，所有操作步驟嚴格按照說明書進行。

療效標準：所有患者均獲得1～2個月隨訪時間，比較兩組患者治療前后皮損積分變化(脫屑、紅斑、皮膚萎縮、毛細血管擴張、色素沉著及丘疹膿包)[6]。療效判定標準：以上6項均按照無、輕、中、重判定，分值為0～3分，療效指數=(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100%。①顯效：治療后療效指數高于80%，且皮損及瘙癢等癥狀基本消失；②有效：治療后療效指數在20%～80%內，且皮損及瘙癢等癥狀有所改善；③無效：治療后療效指數低于20%，且皮損及瘙癢等癥狀無改善或加重。

生活質量判定標準參照皮膚學生活質量指數量表(DLQI)[7]。DLQI包括6個方面：疾病對癥狀或感覺、工作學習、休閑活動、日常活動、人際關系、治療對日常生活的影響。各方面分值為0～3分，分數越高代表疾病對生活質量的影響越大，生活質量越差。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組的總有效率高于對照組(96.15% vs.82.69%)，差異有統計學意義(χ2=4.98，P=0.03)，見表1。

2.2 治療前后兩組皮損積分變化的比較 治療前，兩組皮損積分各維度評分差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組皮損積分各維度評分均明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表1 兩組臨床療效比較(例，%)

表2 治療前后兩組患者皮損積分變化比較

注：*與治療前比較，P<0.01

2.3 治療前后兩組血清IL-4、IgE、IFN-γ水平比較 治療前，兩組患者血清IL-4、IgE、IFN-γ水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組IL-4、IgE、IFN-γ水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 治療前后兩組患者血清IL-4、IgE及IFN-γ水平比較

注：*與治療前比較，P<0.01

2.4 治療前后兩組生活質量的比較 治療前，兩組生活質量各維度評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組生活質量各維度評分均明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 治療前后兩組患者生活質量比較

注：*與治療前比較，P<0.01

3 討論

成人AD常初發于嬰幼兒時期，疾病反復發作遷延，病程長，治療難度較大。目前AD發病機制尚未明確，但普遍認為機體免疫功能紊亂與AD發病關系密切[8]，是一種以Th2細胞為主導的瘙癢性、復發性濕疹樣變的疾病。其具體機制包括[9]：①T細胞的過度活化：AD患者中可檢測到樹突狀細胞(DCs)及T細胞對皮膚組織的浸潤，能夠激活Th2細胞并促進其增殖產生多種炎性因子，其中IL-4數量最多，且可導致組織IgE含量增多，使組織嗜酸性細胞數量增加并分泌炎癥介質，誘導局部皮膚組織損傷。②Th1、Th2細胞的調節：Th1細胞中的Txk屬于酪氨酸激酶Tec家族中的一員，為Th1的特異性轉錄因子，能夠直接誘導IFN-γ基因的表達。Th2細胞能夠在活化T細胞誘導下產生IL-4，而IFN-γ 與 IL-4 呈拮抗作用，可抑制IL-4 誘導 B 細胞增殖和分泌 IgE 的過程[10]。此外，外周血中效應T細胞的高度表達可誘導Th1細胞活化-凋亡過程，使Th2細胞含量上升。③白三烯介導的炎性反應：白三烯主要源于嗜酸性粒細胞，主要與黏膜水腫、黏液分泌及氣管收縮相關，其含量增加可導致白細胞趨化、脫顆粒及黏附[11]，此外，能促進多種炎性因子的分泌及IgE含量的增加，介導遲發型變態反應。AD的治療目前主要是通過外用或注射皮質類固醇激素。鹵米松是一種含鹵素的強效外用糖皮質激素，相關研究表明，鹵米松具有收縮局部血管、減輕血管通透性等作用，在AD治療中具有較好效果，但是長期治療效果欠佳，不良反應大且停藥后疾病易出現復發，長期使用對患者生活質量影響較大[12]。

有報道，白三烯能與巨噬細胞、淋巴細胞、中性粒細胞表面半胱氨酸白三烯受體(CysLT)相結合，擴大機體炎癥反應，并能促進自身釋放，呈現出惡性正反饋調節，從而加重AD患者臨床癥狀[13]。因此，降低機體IFN-γ與IL-4水平對于減少嗜酸性粒細胞生成，進而降低白三烯含量具有重要意義。孟魯司特是一種迄今為止最強效的特異性半胱氨酰白三烯受體拮抗劑，使用后能阻斷半胱氨酰白三烯與存在于各種細胞表面的受體結合，從而中斷半胱氨酰白三烯的致炎和致水腫作用[14]，同時能抑制炎性細胞聚集、細胞因子釋放，從而達到有效減輕黏膜水腫、減少皮膚變應原引起的細胞和非細胞性炎癥物質、抑制變應原激發的血管通透性增加、緩解局部紅腫的效果[15]。此外，孟魯司特還能減少AD患者中嗜酸性粒細胞的數量，但關于其如何減少的機制未見相關報道。本研究結果顯示，觀察組治療后血清IFN-γ及IL-4水平均顯著低于對照組，說明孟魯司特可能通過降低機體IFN-γ、IL-4水平進而減少AD患者嗜酸性粒細胞的數量。觀察組治療有效率高于對照組，表明孟魯司特聯合鹵米松效果更好，可能是因為聯合用藥時，鹵米松能夠迅速緩解患者癥狀，同時結合孟魯司特的調控作用，獲得更好的治療效果。觀察組治療后皮損各項積分均明顯低于對照組，生活質量各維度評分均明顯低于對照組，說明聯合用藥能降低機體IFN-γ及IL-4水平，對于控制患者癥狀、改善生活質量具有重要意義。

綜上所述，孟魯司特聯合鹵米松軟膏治療成人AD效果更好，能夠降低患者血清IFN-γ、IL-4及IgE水平，改善患者皮膚癥狀評分及生活質量評分，值得臨床推廣應用。