普羅布考聯合多奈哌齊治療阿爾茨海默病的臨床療效研究

廖忠銀，黃志芳，彭夢琦

0 引言

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一種病程較長且發病隱匿的神經系統疾病，隨著我國人口老齡化日趨嚴重，AD的發病人群也日趨龐大[1]。AD發病機制尚未明確，但目前研究多考慮其與家族遺傳、頭部外傷以及免疫系統疾病相關。近年研究發現，血脂代謝與AD的發生和預后存在密切關系的病理環節，能通過引起Tau蛋白沉積、影響中樞神經系統能量代謝等途徑損害認知功能[2]。近年來有研究指出，氧化應激反應失衡引起自由基表達水平增高，進而引起神經細胞膜脂質的過氧化作用，導致患者細胞損傷在AD發病中具有重要作用[3]。目前廣泛應用于臨床的藥物主要針對患者精神病理改變和認知功能障礙，但藥物對心腦血管和錐體外系存在不良反應，如何有效治療AD患者精神癥狀、改善認知功能并降低藥物不良反應成為臨床治療的焦點和難點。近年來，有文獻報道，長效治療藥物多奈哌齊及抗氧化劑普羅布考對AD患者治療效果較好，但目前關于二者聯合用藥的相關報道較少，缺乏足夠的文獻支持。本研究通過檢測患者治療前后生化指標及量表評分，評估二者聯合用藥對AD患者的療效，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為我院2016年12月至2018年1月神經內科收治的AD患者108例。納入標準[4]：①有明顯精神癥狀和認知功能衰退、行為障礙、日常生活能力受限的癥狀；②符合《中國精神障礙分類與診斷標準-第3版》(CCMD-3)中關于AD的診斷標準；③年齡>65歲的AD患者；④不合并嚴重的肝臟、腎臟、肺等實質性臟器疾病，心腦血管指標檢查正常；⑤對本研究內容知情，自愿參加本項研究并簽署知情同意書。排除標準[5]：①有非AD引起的精神病病史的患者；②有腦卒中或腦卒中病史的患者；③有艾滋病、結核等傳染性疾病的患者；④有嚴重的血液系統、免疫系統疾病或其他系統惡性腫瘤的患者；⑤對本研究藥物有過敏史的患者。將研究對象按照隨機數字法均分為對照組和觀察組，各54例。對照組患者年齡65～79歲，平均年齡(76.36±7.18)歲；男25例，女29例；BMI(22.78±2.69)kg/m2；低血壓22例，高血壓24例，糖尿病8例。觀察組患者年齡65～80歲，平均年齡(77.69±7.26)歲；男24例，女30例；BMI(23.42±2.58)kg/m2；低血壓23例，高血壓25例，糖尿病6例。兩組患者性別、年齡、體重指數和基礎疾病患病率等一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 對照組患者給予口服鹽酸多奈哌齊片(金日制藥中國有限公司，國藥準字H20110091，5 mg)治療，睡前口服1片，1次/d。在此基礎上，觀察組加用抗氧化劑普羅布考片治療，0.5 g/次，2次/d，兩組療程均為8周。治療3個月后對患者進行隨訪，無失訪人員。

1.3 觀察指標 ①比較兩組臨床療效；②比較兩組治療前后生化指標水平[載脂蛋白AI(Apo AI)、載脂蛋白B(Apo B)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、總膽固醇(TC)]；③比較兩組治療前后個人和社會功能量表(The Personal and Social Functional Rating Scale，PSP)評分和激越行為量表(Agitation Behavior Scale，CMAI)評分；④比較兩組藥物不良反應發生率。

1.4 檢測方法及療效標準 治療結束后，對患者隨訪3個月，檢查患者PSP及CMAI評分，錄入檔案后進行數據分析；分別于治療前及治療后3個月空腹采集靜脈血，檢測Apo AI、Apo B、LDL-C、HDL-C、TC水平。

采用PSP評價社會功能，共4個維度(社會關系、自我照料、有益活動及攻擊性)，每個條目評定采用6級評分法，分值越低表示功能維度損傷越嚴重。總分為100分，社會功能和人際交往無困難：71～100分，社會功能和人際交往有程度不等損傷：31～70分，社會功能低下：低于30分。療效標準：采用CMAI減分率對患者臨床療效進行判定。①顯著進步：CMAI減分率≥60%；②進步：CMAI減分率為30%～59%；③無效：CMAI減分率<30%。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 治療3個月后，觀察組總有效率(87.04%)顯著高于對照組(62.90%)，差異有統計學意義(χ2=28.66，P<0.01)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較(例，%)

2.2 兩組生化指標比較 治療前兩組各項生化指標比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療3個月后，觀察組Apo AI和HDL-C水平顯著高于對照組，Apo B、LDL-C及TC水平顯著低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者生化指標比較

注：與治療前比較，*P<0.05

2.3 兩組PSP和CMAI評分比較 治療前,兩組PSP和CMAI評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療3個月后，觀察組PSP評分顯著高于對照組，CMAI評分顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者PSP和CMAI評分比較

注：與治療前比較，*P<0.05

2.4 兩組不良反應發生率比較 治療期間兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.79，P>0.05)。見表4。

3 討論

AD患者大腦功能的改變會導致患者出現行為異常、激越以及焦慮和抑郁等癥狀，因中晚期患者多表現為癡呆，AD又被稱為老年性癡呆[6]。其具體發病原因目前尚不清楚，目前研究顯示，AD發病主要與基因突變、遺傳及環境有關，引起大腦退行性病變所致，與機體代謝異常和Aβ沉積有關，此外，還具有多種危險因素[7]。目前關于AD尚無治愈方法，只能改善其臨床癥狀。

表4 兩組患者不良反應發生率比較(例，%)

谷氨酸受體拮抗劑是目前臨床常用的控制AD患者癥狀的藥物。研究表明，其通過對膽堿酯酶的抑制，降低谷氨酸過量引發的神經毒性，控制病情進展[8]。但隨著新藥物的開發，谷氨酸受體拮抗類藥物的治療效果尚不能令人滿意。伴隨研究水平的不斷深入，目前發現高TC血癥、糖尿病、高血壓為AD的危險因素[9]，在AD的發生發展過程中，血脂代謝絮亂發揮重要作用。有學者認為，AD的血管性危險因素可能是內皮損傷和功能障礙及動脈粥樣硬化[9]。而血清TC升高可損害腦動脈和造成毛細血管內皮細胞功能障礙，使動脈粥樣硬化加速和腦血流減少，從而損害腦代謝，進而使癡呆和認知功能障礙的危險性增加。此外，在Aβ前體基因的處理過程中，因高TC血癥使Aβ沉積，從而對AD的發生發展造成影響[10]。LDL-C是血漿中膽固醇含量最高的脂蛋白，與其主要的載脂蛋白Apo B對膽固醇的合成及沉積具有促進作用，在代謝過程中使血管內皮細胞受損，增加管壁通透性，同時造成大量的膽固醇沉積；而HDL-C與其主要的載脂蛋白Apo AI對膽固醇的代謝和降解具有促進作用，因此，LDL-C水平的升高與HDL-C水平的降低加速動脈粥樣硬化，從而加速癡呆的發展[11-12]。

最新研究顯示，機體氧化損傷在脂質調節過程中發揮重要作用，AD患者內源性自由基清除劑水平顯著低于正常人，其中樞神經細胞長期暴露在高自由基水平狀態下，容易引發神經細胞的氧化損傷，對神經細胞膜的脂質成分產生影響。此外，還能引起DNA、蛋白質等的氧化現象，對神經細胞產生嚴重破壞，引發病變[13]。多奈哌齊是一種常用的乙酰膽堿酯酶抑制劑，是第2個被批準用于治療AD的特效藥物，主要通過調節患者體內乙酰膽堿(Acetylcholine，ACh)水平，提高AD患者記憶區的神經傳導，對患者記憶功能具有積極作用。但目前其單一治療的效果較為局限，在臨床用藥時常聯合其他藥物進行綜合治療。普羅布考是目前臨床上心血管內科常用的調脂及抗動脈粥樣硬化藥物。有研究顯示，普羅布考具有顯著的抗氧化功能，對細胞膜上的脂質成分具有一定保護作用，可減少過氧化物的產生[14]。Wang等[15]研究表明，普羅布考能夠促進神經細胞突觸可塑性的恢復，將其應用于AD模型小鼠后發現，普羅布考能夠保護小鼠海馬結構，促進神經功能恢復。本研究結果顯示，觀察組總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義；治療3個月后，觀察組Apo AI和HDL-C水平顯著高于對照組，Apo B、LDL-C及TC水平顯著低于對照組，差異有統計學意義。涂艷等[16]研究表明，采用普羅布考聯合美金剛治療AD的總有效率為83.33%，顯著高于對照組。本研究結果與上述結果一致，說明普羅布考聯合多奈哌齊治療AD患者能夠提升治療效果，這可能與普羅布考發揮抗氧化作用進而對神經細胞脂質膜產生保護作用有關。AD患者的行為和情緒等改變與神經遞質ACh、5-羥色胺(5-HT)和神經傳導物質多巴胺(DA)密切相關，大腦細胞結構受損后其含量明顯降低，在本研究中我們使用了PSP及CMAI對患者相關癥狀進行評分，結果顯示，治療3個月后，觀察組PSP評分顯著高于對照組，CMAI評分顯著低于對照組，說明普羅布考聯合多奈哌齊，可有效改善AD患者個人和社會功能及越激行為。鹽酸多奈哌齊的不良反應常見于胃腸道。本研究中，鹽酸多奈哌齊的不良反應發生率為14.81%，基本發生于開始服藥時。而兩組治療期間不良反應發生率比較差異無統計學意義，無肝腎功能等嚴重器臟功能損害及嚴重不良反應，說明聯合用藥不增加用藥風險。

綜上所述，普羅布考聯合多奈哌齊能夠調節患者脂質水平，提升治療效果，在控制相關癥狀的同時不增加用藥風險。