老藥新用-氯胺酮在神經重癥的研究進展

張嵊鵬，程紅勤，白向榮，金 穎，閆素英

0 引言

氯胺酮是一種脂溶性的苯環利定衍生物，屬于N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)拮抗劑，在1962年首次合成，并于1970年用于臨床，最初用于兒童的麻醉或鎮靜，以及戰場上和獸醫的使用[8]，并為燒傷后的患者提供鎮痛[9]。與其他精神藥物一樣，其也可用于非醫療的用途[10]。然而在用于臨床不久，就出現了關于腦氧耗、腦血流量(CBF)和ICP增高的病例報告，這些報道主要出現在1971年和1972年[11-16]。因此，在很長一段時間內，氯胺酮在神經科的使用受到了限制。而事后的研究顯示，氯胺酮在機械通氣和鎮靜的情況下，并不會增加ICP[6,17-18]。對于神經重癥的患者，氯胺酮的優勢在于其可通過刺激心血管系統預防低血壓，更好地維持血流動力學的穩定[19]，減少血管活性藥物的使用[18]。動物和細胞研究顯示，氯胺酮還具有一定神經保護作用[20]，通常不會損害氣道維護和自主呼吸[9]，可減少胃腸道的抑制[21]。因此，近年來氯胺酮的使用對于神經重癥患者的鎮靜來說，是另一種選擇。

1 中樞神經系統作用機制

氯胺酮與NMDA通道中的苯環利定受體結合，以非競爭性方式抑制通道的谷氨酸活化[22]，可以抑制皮層、邊緣系統以及丘腦的感覺結合區，使得中樞神經系統中心無法接收或處理感覺信息，類似于一種木僵狀態，患者常常有眼睛睜開伴眼球震顫，而角膜和光反射保持完好，盡管患者似乎清醒，但他對周圍的環境完全沒有察覺。因此，氯胺酮誘發的狀態被稱為“分離性麻醉”。

一氧化氮(NO)是一種參與中樞和外周神經系統疼痛感覺的神經遞質，氯胺酮除了抑制NMDA受體外，還可以通過抑制一氧化氮(NO)合成酶產生血管收縮和鎮痛作用[23]。

2 腦血液動力學

2.1 顱內壓的影響 早期的報道認為，氯胺酮可引起CBF和ICP的增加[11-16]。而即使到了21世紀，仍然有大量教材和書籍認為，氯胺酮應禁用于患有或可能發展為顱內高壓的患者[24-32]，導致其在神經重癥的使用受到了限制。2018年最新的中國成人ICU 鎮痛和鎮靜治療指南中，也幾乎沒有提到關于氯胺酮的使用[33]。而隨機對照試驗研究結果顯示，在氯胺酮給藥期間，均未出現ICP升高的現象[4,21,34-35]。氯胺酮/咪達唑侖與芬太尼/咪達唑侖比較，ICP并無顯著差異[4,34]，舒芬太尼/咪達唑侖組治療的患者在第1天需要更多的液體量來維持循環，而氯胺酮/咪達唑侖組的ICP和CPP并未發現明顯改變[4]，且血管活性藥物的使用量明顯減少[4,21,35]，并且可以維持CPP和MAP不降低[21,35]。而有研究發現，由于ICP增加所導致出現后遺癥的患者，都是本身就存在腦積水的患者[36]。

氯胺酮替代阿片類藥物，并聯合咪達唑侖或丙泊酚使用不會影響患者ICP，甚至可能降低嚴重頭部創傷后機械通氣患者的ICP。相反，大劑量阿片類藥物與ICP顯著增加和機械通氣下嚴重腦損傷患者的血壓降低有關[34]。

由于氯胺酮在麻醉期間的自體調節作用，腦代謝率增強，可能會伴隨CBF的增加，或不變或降低的情況[37-40]。事實上，氯胺酮只會增加自主呼吸患者的CBF和ICP，輕度的呼吸抑制以及動脈PaCO2增加是造成CBF或ICP增加的主要因素[18,41]，而在機械通氣和鎮靜(丙泊酚或咪達唑侖)的情況下，不會增加CBF和ICP[4,18,42]。

2.2 腦灌注壓的維持 對于神經重癥患者的治療，維持足夠的CPP是其主要的治療目標之一。可以通過控制ICP，并保持足夠的MAP、血氣、體溫、血糖濃度、電解質和滲透壓來完成。在ICP升高的患者中，CPP超過60～70 mmHg是必要條件，可為大腦提供足夠的血氧量。而神經重癥患者最常用的阿片類藥物的使用可能與循環抑制和CPP減少相關[43]，而氯胺酮無此作用[4]。一項2 482例患者的薈萃分析數據顯示，靜脈注射氯胺酮可使術后阿片類藥物使用減少40%[44]。Cohen等[45]的一項系統回顧氯胺酮在機械通氣成人患者中的10項對照試驗顯示，與其他鎮靜劑相比，氯胺酮不會對CPP、神經系統結局或死亡率產生不利影響。

3 心血管系統

氯胺酮在動物實驗中表現為一定的心臟抑制作用[46]，但對于健康受試者給予氯胺酮仍可以引起血壓的升高[47]。Haas等[48]認為，這是因為氯胺酮誘導兒茶酚胺神經元再攝取的抑制作用，導致其循環濃度升高，并進一步刺激交感神經系統，直接負性肌力作用可能被中樞交感神經刺激所掩蓋。雖然動物試驗的結果與心血管刺激的理論并不一致[18]，但不管是心血管系統刺激還是擬交感神經作用，都會導致心率、心輸出量增加，并且不會降低血壓，從而維持CPP[24,49]。非常適用于低血容量的患者，保持血液動力學的穩定狀態。

氯胺酮對心率、心輸出量和血壓的影響是顯而易見的，更有利于維持循環穩定，從而更好地發揮維持血流動力學狀態和CPP的優勢。也使得血管活性藥物的使用量減少[4,18,21,35]，減少了血管活性藥物相關不良反應。如：通過血管活性藥物或增加液體量的攝取來維持CPP，可能導致成人呼吸窘迫綜合征的頻率增高[50]；通過輸注去甲腎上腺素維持MAP導致ICP的增加[4]。

另外，有研究者發現，危重患者(低血容量和術前應激的膿毒癥休克患者)，氯胺酮并不總是增加心率和血壓[51]。在心肌儲備有限和需求增加的患者中，氯胺酮可能會降低心輸出量，這可能與危重癥患者兒茶酚胺耗盡相關。

4 神經保護

目前還沒有藥物可以解決卒中或創傷過程中繼發性神經元損傷的問題，但理論上氯胺酮似乎可以通過阻斷NMDA受體活化發揮神經保護作用[18]。Sehdev等[49]認為，氯胺酮對于頭部損傷患者的治療，有助于改善神經功能恢復，特別是針對表現為多發性創傷和心血管不穩定的患者。

氯胺酮的神經保護主要是在腦細胞死亡的過程中起到阻斷作用，包括興奮性中毒、神經炎癥和微血栓形成，可減輕神經元過度興奮性和術后認知功能障礙[52]。氯胺酮通過減少突觸前谷氨酸釋放，特別是神經毒性突觸外受體的拮抗作用而起到抗毒性作用；也可以通過增加全腦和局部CBF[53]，以緩解腦灌注減少導致的興奮性中毒；氯胺酮還介導了細胞對于腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素6(IL-6)、IL-8以及促炎細胞因子的抑制作用，從而起到抗炎性作用[52]；通過減少細胞內鈣動員和血栓素A2形成而抑制血小板作用[54]，也可以減少血小板衍生的肌醇三磷酸的數量[55]，從而起到預防微血栓形成的作用；對于神經元興奮的難治性癲癇持續狀態(RSE)，也可以通過氯胺酮對于NMDA受體的阻斷得以解決[56]，在癲癇持續狀態發作24～48 h內，或者在使用一線抗癲癇藥物(如咪達唑侖、丙泊酚或巴比妥類藥物)無效時，靜脈推注氯胺酮3 mg/kg，然后持續泵入10 mg/(kg·h)，可持續長達7～26 d[57-58]。氯胺酮在作為麻醉誘導藥時，也可減輕患者認知功能障礙，使譫妄的發生率明顯下降[59-60]。

5 胃腸道系統

神經重癥患者的胃腸道功能一般都是完好的，能量的補充主要以腸道內給予。然而在神經重癥的患者中，不耐受胃腸道營養的并不少見，并且其嚴重程度和死亡率相關[4]。

阿片類藥物可以降低胃排空速度，增強液體吸收，導致胃腸道抑制，特別是在易發生便秘的患者中[61]，而胃腸道功能障礙引起的腹內壓升高也會導致ICP增加[62-63]。血管活性藥物的大量使用，也會引起胃腸道的相關不良反應，如腸道血管收縮，同樣會帶來未知的結果[50]。氯胺酮/咪達唑侖組在麻醉后，未發現腸道蠕動受到抑制的現象[21]，理論上看，對于改善食物的攝入量是有益處的，相比阿片類藥物具有更好的腸內營養耐受性，但針對不同鎮靜情況下的危重患者，氯胺酮與芬太尼臨床差異并不明顯，也并不影響患者在ICU的停留時間[4,50]。

與阿片類藥物相比，氯胺酮對于胃腸道的影響，在神經重癥患者的預后及遠期的康復中目前還缺少更系統的研究，需要更多的臨床試驗來證實。

6 呼吸系統

早期對志愿者進行調查的結果證明，氯胺酮可以增加肺的順應性，不同程度地減少氣道阻力和支氣管痙攣[64]。能夠很好地保持咽部的自發呼吸，以及肌肉張力，包括咳嗽、噴嚏、吞咽等保護性氣道反射并未受到抑制[65]。其誘導兒茶酚胺釋放并刺激β2腎上腺素受體，是導致支氣管和細支氣管擴張的主要原因[64]。同時，抑制迷走神經通路產生抗膽堿能作用，也可以導致支氣管平滑肌的直接松弛作用[66]，并減弱阿片類藥物引起的通氣不足[67]。

而對于機械通氣的患者，我們比較了氯胺酮、丙泊酚以及常規治療的差異，氯胺酮縮短了呼吸機的使用時間，提高了脫機的成功率，降低了死亡率。氯胺酮對于改善機械通氣引起急性肺損傷患者的血氣和肺功能指標并不亞于丙泊酚，而氯胺酮對于減少炎性因子的釋放似乎比丙泊酚更加有效[68]。

7 注意事項和安全性

由于氯胺酮刺激心血管系統的臨床特點，也使其存在一些禁忌證，如針對嚴重的心血管疾病(心絞痛、心力衰竭、惡性高血壓)時，仍然是有爭議的；甲狀腺功能亢進或正在服用甲狀腺藥物的患者，由于存在可能導致嚴重心動過速或高血壓的風險，也不建議使用；而對于心肌儲備有限和需求增加的患者，由于兒茶酚胺的消耗，同樣存在爭議[51]。對于這些患者我們要更加詳細地評估。

從氯胺酮的抗血小板機制上看，其可能并不具有臨床意義，但對于危重癥患者可能具有其他的臨床意義[69]。對于蛛網膜下腔出血(SAH)的患者，氯胺酮可以預防皮質擴散去極化(CSD)，使遲發性腦缺血(DCI)相關梗死的發生率降低。因此，氯胺酮鎮靜對于動脈瘤破裂引起的SAH后腦梗死的發生有著積極的影響，并且是安全的[70]。同時，氯胺酮雖然存在心血管系統的刺激作用，但并不會形成正反饋，不會增加創傷性腦損傷(TBI)患者的ICP[71]。

8 結論

傳統意義上的“氯胺酮可以升高ICP”的觀點已經過時，特別是對于神經重癥的患者，大部分都需要機械通氣，氯胺酮不僅不會升高ICP，甚至還有可能降低ICP；對于CPP的維持優于阿片類藥物；對于心血管系統的刺激和擬交感神經作用有利于維持MAP，非常適用于血流動力學不穩定的患者；近年來對于神經系統保護的研究很多，理論上氯胺酮可以從多個途徑來解決這一問題，并且價格低廉；對于胃腸道的抑制優于阿片類藥物，雖然從臨床效果來看，其對于預后的差異并不顯著；對于迷走神經的拮抗作用，可以減少支氣管收縮，減弱阿片類藥物引起的通氣不足，減少炎性因子釋放，降低了呼吸機使用時間和死亡率。

綜上所述，氯胺酮在神經重癥的使用，給臨床醫生開拓了一種新的思維模式。與傳統的鎮靜鎮痛比較，氯胺酮有其優勢。雖然其對于神經保護和胃腸道的優勢仍只存在理論依據，也存在一些禁忌證，需要更多的臨床研究去證實，但對于SAH和TBI患者是安全的，對于維持血流動力學的穩定，以及對于ICP和CPP的影響具有一定優勢，可以作為鎮痛鎮靜治療的另一種選擇。