厄貝沙坦氫氯噻嗪引起血糖升高1例

戴國友，高驍君，，張文靜，倪文澎

厄貝沙坦氫氯噻嗪片，為我國常用一線降壓藥之一[1]，該固定劑量復(fù)方用于治療高血壓，但單方厄貝沙坦或氫氯噻嗪不能有效控制原發(fā)性高血壓。兩種藥物在協(xié)同降壓和利尿的同時，減少了血壓反跳性升高的現(xiàn)象；但是長期使用厄貝沙坦氫氯噻嗪，可能出現(xiàn)血糖、血脂、尿酸異常或電解質(zhì)紊亂，可以使機(jī)體糖耐量降低，血糖升高，抑制胰島素釋放，在出現(xiàn)以上不良反應(yīng)時，需要評估甚至調(diào)整降壓藥。筆者介紹1例長期口服厄貝沙坦氫氯噻嗪片降壓出現(xiàn)血糖升高的慢性阻塞性肺病急性加重(acute exacerbation of chronicobstructivepulmonarydisease, AECOPD)患者，為臨床藥物治療及藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供參考。

1 病例報(bào)告

1.1 一般資料 患者，男性，90歲，體重80 kg。患者于2017-02和2018-02診斷AECOPD兩次。此次因受寒感冒再次發(fā)作，咳嗽、咳痰,痰液黃色，伴發(fā)熱，2018-06-19于上海市高橋社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心抗感染治療，癥狀未見好轉(zhuǎn)，進(jìn)一步治療來長海醫(yī)院就診，門診以 COPD收入院。患者高血壓病史40年，最高血壓160/95 mmHg，平素規(guī)律口服厄貝沙坦氫氯噻嗪片降壓，血壓維持在140/60 mmHg左右。前列腺增生病史15年，平素口服非那雄胺、甲磺酸多沙唑嗪。否認(rèn)冠心病、糖尿病史,否認(rèn)手術(shù)史。

1.2 臨床檢查與診斷 體溫36.6 ℃，脈搏75 次/min，呼吸18 次/min，血壓140/63 mmHg，神志清，精神可，睡眠可，飲食可，大小便正常。輔助檢查：碳氧血紅蛋白1.60%，二氧化碳分壓45.20 mmg，氧分壓64.30 mmHg；白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.65×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)7.90×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3372×1012/L，血小板計(jì)數(shù)185×109/L，中性粒細(xì)胞74.2%，血紅蛋白106 g/L；鈉143 mmol/L，鉀3.9 mmol/L，二氧化碳結(jié)合力25 mmol/L，葡萄糖9.7 mmol/L，9.4 mmol/L(復(fù)查)，尿素8.0 mmol/L，肌酐82 μmol/L；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶34 U/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶22 U/L，總膽紅素12.7 μmol/L，白蛋白39 g/L，未結(jié)合膽紅素7.2 μmol/L，結(jié)合膽紅素0 μmol/L;血漿D-二聚體1.15 g/ml，活化部分凝血活酶時間47.8 s，纖維蛋白原5.31 g/L。入院診斷為：(1)AECOPD；(2)高血壓病2級(高危組)；(3)前列腺增生。

1.3 診療過程 患者為老年男性，COPD急性發(fā)作入院，根據(jù)2004ATSERS診斷和治療標(biāo)準(zhǔn)及2017GOLD報(bào)告，患者評估為AECOPDIII級，入院后予持續(xù)低流量吸氧，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉注射液、鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液抗感染，多索茶堿注射液平喘，福多司坦膠囊祛痰等治療，咳嗽咳痰明顯好轉(zhuǎn)，病情穩(wěn)定?；颊呷朐汉罂崭寡?.7 mmol/L，9.4 mmol/L(復(fù)查)，停用厄貝沙坦氫氯噻嗪片，改馬來酸左旋氨氯地平片，2.5 mg，1次/d。血糖有所下降，入院第7天達(dá)標(biāo)，出院血壓138/75 mmHg，空腹血糖5.5 mmol/L。監(jiān)測血糖、血壓變化情況見圖1、2。由于本文重點(diǎn)分析長期口服厄貝沙坦氫氯噻嗪對患者血糖的影響及原因，對AECOPD的診治不做過多贅述。

圖1 患者停用厄貝沙坦氫氯噻嗪片后空腹血糖變化

圖2 患者改用馬來酸左旋氨氯地平片后血壓值變化

停用厄貝沙坦氫氯噻嗪片，改馬來酸左旋氨氯地平片，2.5 mg，1/d(6.21)

2 討 論

2.1 血糖升高的關(guān)聯(lián)性評價 本例患者無糖尿病病史，入院后空腹血糖9.7 mmol/L，9.4 mmol/L(復(fù)查)，根據(jù)國際通用的診斷標(biāo)準(zhǔn)和分類，空腹血漿葡萄糖≥6.2 mmol/L為2型糖尿病指征之一。患者此次入院后予哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、鹽酸莫西沙星氯化鈉抗感染，多索茶堿平喘，福多司坦祛痰。以上藥物入院前均未使用，均沒有引起血糖變化的不良反應(yīng)報(bào)道，除鹽酸莫西沙星氯化鈉外，均不經(jīng)P450酶代謝，無代謝相關(guān)的相互作用。在體外試驗(yàn)及I期臨床試驗(yàn)中顯示，莫西沙星在第一階段生物轉(zhuǎn)化經(jīng)P450酶，包括細(xì)胞色素P450酶的代謝產(chǎn)物與其他藥物無相互作用。因此，考慮排除以上藥物為引起血糖升高的因素?；颊咔傲邢僭錾∈?5年，入院前長期服用非那雄胺、甲磺酸多沙唑嗪治療，分別為α受體阻滯藥和α1-受體阻滯藥，均無血糖紊亂等不良反應(yīng)，可以排除兩藥對患者血糖的影響?；颊吒哐獕菏?0年，入院前長期服用厄貝沙坦氫氯噻嗪片控制血壓10余年，考慮到厄貝沙坦氫氯噻嗪引起血糖紊亂的可能性，入院后停用該藥，密切監(jiān)測患者血糖，血糖逐漸降低，恢復(fù)正常水平。

2.2 厄貝沙坦氫氯噻嗪引起血糖升高的機(jī)制 厄貝沙坦氫氯噻嗪片，其組分為厄貝沙坦和氫氯噻嗪(150 mg/12.5 mg)，氫氯噻嗪等噻嗪類利尿藥作為抗高血壓藥物已被廣泛用于臨床，但對于血糖影響很大，其主要經(jīng)P450酶代謝，較少部分通過葡萄糖醋酸酶代謝。引起血糖、血脂、尿酸異?；螂娊赓|(zhì)紊亂的原因主要是其藥理作用，厄貝沙坦選擇性阻斷AngII與AT1受體結(jié)合,抑制血管收縮和醛固酮的釋放，發(fā)揮強(qiáng)大的降壓作用。氫氯噻嗪抑制遠(yuǎn)端小管前段對水鈉的重吸收，增加遠(yuǎn)端小管和集合管的Na+-K+交換作用,抑制腎小管對Na+、Cl-的主動重吸收，具有利尿作用，增加胃腸道對Na+的排泄，具有降壓作用。噻嗪類利尿藥對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)有一定激活作用，RAAS激活影響機(jī)體胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)[3，4]。氫氯噻嗪雖然可以控制患者的高血壓，但是長期服用抑制了患者胰島素的分泌，以及減少機(jī)體各組織利用葡萄糖，使患者的血糖升高，通常表現(xiàn)為在患者服藥1～2個月后，患者的血糖濃度會升高，患者停藥后癥狀會自行恢復(fù)[5]。

2.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù) 本例患者因年齡較大，長期用藥較多，需要綜合考慮患者病情和用藥情況，包括藥物相互作用。藥師注意到該患者無糖尿病史，入院后，血糖值高，提醒醫(yī)師進(jìn)一步明確患者的診斷，排除其他藥物引起血糖增高的可能性?？紤]口服降壓藥厄貝沙坦氫氯噻嗪長期服用可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)代謝紊亂的癥狀，建議調(diào)整治療方案：停用厄貝沙坦氫氯噻嗪片，選擇口服馬來酸左旋氨氯地平片2.5 mg，1次/d。該藥為鈣離子拮抗藥，是降壓的一線藥物[6]，對老年患者效果好，該藥有較長半衰期，屬于長效降壓藥，服用頻率少，平穩(wěn)降壓同時可以提高老年患者依從性。密切觀察患者的血壓、空腹血糖情況，不良反應(yīng)發(fā)生情況。同時對患者進(jìn)行出院帶藥教育，告知患者由于更換了長期服用的降壓藥，囑患者注意血壓變化、空腹血糖變化，出現(xiàn)血糖控制不良，及時告知醫(yī)師。建議隨訪時補(bǔ)測糖化血紅蛋白值(HbA1c)，該值作為新增糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，HbA1c增糖尿病的診被作為糖尿病的診斷切點(diǎn)，便于醫(yī)師及時作出明確診斷，是治療及評估調(diào)整降壓藥的重要依據(jù)。

每一類型的降壓藥均有其獨(dú)特的降壓特點(diǎn)，在降壓的同時，也會對患者產(chǎn)生一系列不良反應(yīng)，對患者的生理機(jī)能產(chǎn)生影響[1,2]。噻嗪類引發(fā)血糖升高的不良反應(yīng)仍不容忽視，國外有研究顯示噻嗪類利尿藥致血糖增高與血鉀下降[7]，但是關(guān)于服用氫氯噻嗪后機(jī)體RAAS變化與血糖變化之間的研究很少。國內(nèi)的臨床報(bào)道多基于該藥對糖尿病患者的研究，研究的結(jié)論不統(tǒng)一。韓曉雷等[8]研究表明該藥可以升高高血壓合并糖尿病患者的血糖。張加梅[9]比較了厄貝沙坦和厄貝沙坦氫氯噻嗪片對高血壓合并糖尿病患者的臨床療效，表明厄貝沙坦氫氯噻嗪片不僅能夠降低患者的血壓，而且相比厄貝沙坦片，不會使得患者血糖升高。同時部分臨床研究顯示，噻嗪類藥物的劑量與不良反應(yīng)有直接關(guān)系，小劑量噻嗪類利尿藥口服對血糖代謝無不良影響，長期降壓的治療過程中所致的血糖升高不會引起心腦血管事件發(fā)生率的增高[10，11]。

綜上所述，用藥劑量、患者年齡、用藥時間及原有血糖水平等均為噻嗪類所致高血糖反應(yīng)的危險(xiǎn)因素[12]，增加了臨床藥師對患者用藥監(jiān)護(hù)的挑戰(zhàn)，需要重點(diǎn)關(guān)注。