重組人白細(xì)胞介素-11致發(fā)熱及超敏C反應(yīng)蛋白異常升高1例

陳淑華

(湖州師范學(xué)院附屬第一醫(yī)院臨床藥學(xué)室，湖州 313000)

1 病例介紹

患者，女，68歲，體質(zhì)量63.2 kg。既往有“乙肝小三陽”病史，否認(rèn)藥物、食物過敏史。2017年10月30日于全身麻醉下行“腹腔鏡下(Dixon)直腸癌切除術(shù)+回腸保護(hù)性造口+盆骶皮管引流術(shù) ”。2017年11月21日行術(shù)后第1次化療，方案為奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱。2017年12月14日行術(shù)后第2次化療，方案同前。2018年1月4日患者入院擬行第3次化療，入院當(dāng)日查血常規(guī)提示：白細(xì)胞計數(shù)(WBC) 3.7×109·L-1，血小板計數(shù)(PLT) 65×109·L-1。患者血小板偏低，醫(yī)囑予暫緩化療，并予2018年1月4日皮下注射重組人白細(xì)胞介素-11(rhIL-11)注射液(齊魯制藥有限公司，批號：201707051LAB)1.5 mg，qd，升血小板治療。2017年1月4日生化檢查提示：肝腎功能正常，C反應(yīng)蛋白(CRP)4.10 mg·L-1。2017年1月5日 14：00體溫為38.3 ℃，患者呼吸平穩(wěn)，無胸悶氣促情況，予物理降溫，密切監(jiān)測。2018年1月5日 15：00體溫為37 ℃。2018年1月6日 13：30體溫為37.9 ℃。 2018年1月7日 13：45體溫為38.1 ℃。2018年1月7日血常規(guī)+超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)提示，WBC：4.8×109·L-1，淋巴細(xì)胞比例19.80%，PLT ：71×109·L-1，hs-CRP：93.93 mg·L-1。2018年1月8日12：44體溫為37.8 ℃。2018年1月8日，WBC：4.0×109·L-1，PLT：79×109·L-1，hs-CRP：84.02 mg·L-1。2018年1月9日胸部CT提示：左肺下葉見少許斑點密度增高影，余肺未見明顯實質(zhì)性病灶。考慮患者反復(fù)低熱，hs-CRP升高而未見實質(zhì)病灶，于2018年1月9日請感染科會診，意見為藥物熱不可排除。考慮患者PLT較前回升，于2018年1月9日停用rhIL-11注射液，監(jiān)測體溫及hs-CRP變化。2018年1月10日 13：30體溫為37.0 ℃，PLT：89×109·L-1，hs-CRP：83.08mg·L-1。2018年1月11日 14：00體溫36.8 ℃。2018年1月12日 14：00 體溫36.9 ℃，PLT：97×109·L-1，hs-CRP：26.26 mg·L-1。患者體溫恢復(fù)正常，hs-CRP指標(biāo)回落。排除化療禁忌證后，于2018年1月12日行第3次化療，毒副反應(yīng)輕，于2018年1月13日出院。

2 討論

rhIL-11是一種多功能細(xì)胞因子[1]，由骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌，可參與造血調(diào)控，促進(jìn)造血細(xì)胞( 巨核細(xì)胞、粒巨噬細(xì)胞、紅系細(xì)胞 ) 的增殖、分化、成熟，并刺激不同階段的巨核系祖細(xì)胞生長[2]。臨床上主要用于實體瘤、非髓性白血病化療后Ⅲ、Ⅳ度血小板減少癥的治療。《腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國專家共識(2013—2014年版)》界定化療后Ⅲ度血小板減少癥為25×109·L-1≤PLT<50×109·L-1，Ⅳ度血小板減少癥為PLT<25×109·L-1。該患者使用rhIL-11前PLT為65×109·L-1，尚未達(dá)到本品的使用指征。

rhIL-11的主要不良反應(yīng)為乏力、肌肉及骨骼酸痛、水腫(主要為雙下肢腳踝部位)、發(fā)熱、心悸等，而腹瀉、惡心及結(jié)膜充血等不良反應(yīng)較少見，經(jīng)停藥后均能逐漸恢復(fù)[3-4]。該患者使用rhIL-11后第2天出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，基本出現(xiàn)于午后，體溫波動于37.8 ℃左右，停藥后體溫恢復(fù)正常。hs-CRP在用藥后第4天異常升高，而未發(fā)現(xiàn)其他不適及感染病灶。停藥后未進(jìn)行相關(guān)藥物對癥處理，hs-CRP逐日下降。根據(jù)Karch和Lasagna標(biāo)準(zhǔn)化評價方法[5]，該例藥物不良反應(yīng)與rhIL-11存在合理的時間關(guān)系，關(guān)聯(lián)性評價為“很可能”。

患者用藥后引起的發(fā)熱程度較輕，停藥后立即恢復(fù)，這與文獻(xiàn)報道基本相符[6]，而用藥后出現(xiàn)的hs-CRP升高情況較為明顯，對臨床診斷產(chǎn)生了干擾。同比當(dāng)月33例住院患者，使用同批次rhIL-11后未見類似不良反應(yīng)。

Hs-CRP與普通CRP屬同一種蛋白，只是由于其測定方法更敏感而得名，其正常范圍為0～5 mg·L-1，作為急性時相反應(yīng)的一個極靈敏的指標(biāo)，在急性炎癥反應(yīng)時可迅速升高，最高可達(dá)2000倍以上。因此，hs-CRP在感染、心腦血管性疾病、糖尿病、代謝綜合征、外周血管病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、腫瘤等多種疾病的臨床診療中起到了重要的作用[7]。rhIL-11相關(guān)的藥理毒理研究指出導(dǎo)致hs-CRP異常升高的原因與其誘導(dǎo)急性期反應(yīng)蛋白合成相關(guān)，這是臨床試驗中在各種動物模型身上出現(xiàn)的一些非造血系統(tǒng)效應(yīng)，在臨床患者應(yīng)用中未見相關(guān)的文獻(xiàn)報道。對于rhIL-11相關(guān)的心臟毒性，李健華等[8]研究表明，hs-CRP 濃度升高可減少一氧化氮生成及抑制血管新生，從而促進(jìn)心房肌細(xì)胞壞死及纖維化，間接反映局部炎癥的程度，其可作為預(yù)測心房顫動發(fā)生的獨立因素。

鑒于hs-CRP對細(xì)菌感染判斷的重要性以及與心臟毒性的相關(guān)性，臨床醫(yī)生應(yīng)加強對rhIL-11不良反應(yīng)的認(rèn)識，合理掌握用藥指征，用藥后出現(xiàn)發(fā)熱及hs-CRP異常升高的情況時，應(yīng)注意藥品不良反應(yīng)與患者自身疾病的區(qū)別，關(guān)注hs-CRP與藥物使用的相關(guān)性，謹(jǐn)慎選用抗菌藥物，促進(jìn)臨床合理用藥。