治療血小板減少癥新藥
——馬來酸阿凡泊帕(avatrombopag maleate)

陳本川

(湖北麗益醫(yī)藥科技有限公司，武漢 430205)

血小板生成素(thrombopoietin，TPO)是造血生長因子，主要的生理功能是調節(jié)血小板的生成。血小板生成素受體激動藥已開發(fā)用于治療血小板減少癥疾病。2008年11月20日首次批準用于治療免疫性或特發(fā)性血小板減少癥(immune thrombocytopenia，ITP)。近期，對血小板生成素受體激動藥潛在治療作用，如治療或處置其他血小板減少癥引起密切關注，包括治療與慢性肝臟疾病(chronic liver disease，CLD)相關的血小板減少癥。CLD患者進行侵入性診斷和治療過程，血小板減少是常見的并發(fā)癥。圍手術期出血風險的處置是護理患者常見的臨床重要環(huán)節(jié)。值得注意的是，2008年美國食品藥品管理局(FDA)批準上市的第一代血小板生成素受體激動藥艾曲泊帕(eltrombopag)，在一項隨機、雙盲、安慰藥對照的Ⅲ期臨床試驗中，納入血小板減少癥和接受選擇性侵入性手術的CLD患者，在試驗提前終止后，出現(xiàn)血栓形成不良事件發(fā)生率增加。Avatrombopag是第2代血小板生成素受體激動藥，暫譯名為馬來酸阿凡泊帕(簡稱阿凡泊帕)，其他譯名為阿曲泊帕和阿凡托邦等。代號為AKR-501，E5501，AS1670542，YM-477。英文化學名為1-[3-chloro-5-[[[4-(4-、chloro-2-thienyl)-5-(4-cyclohexyl-1-piperazinyl)-2-thiazolyl]amino]carbonyl]-2-pyridinyl]-4-piperidine-Carboxylic acid，(2Z)-2-butenedioate(1：1)。中文化學名為1-[3-氯-5-[[[4-(4-氯噻吩-2-基)5-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)噻唑基]氨基]羰基]-2-吡啶基]哌啶-4-羧酸，(2Z)-2-丁烯二酸(1：1)。阿凡泊帕由安斯泰來(Astellas)制藥集團公司于2007年10月研制，2008年1月美國MGI生物制藥公司從安斯泰來的子公司AkaRx制藥公司獲得阿凡泊帕排他性開發(fā)權，2010年1月日本衛(wèi)材制藥收購美國MGI生物制藥公司，最終獲得阿凡泊帕在全球開發(fā)，銷售和生產排他性獨占權。2016年5月，衛(wèi)材制藥將獨占權轉讓給藥品福利管理(pharmacy benefit management，OBM)機構出資的附屬制藥廠，美國Dova制藥公司。2017年11月27日美國Dova制藥的子公司AkaRx制藥向美國FDA提出新藥上市申請，F(xiàn)DA于2018年5月21日獲批上市，用于治療計劃接受醫(yī)療或牙科手術的成人CLD的血小板減少癥患者，商品名為Doptelet?。此外，阿凡泊帕曾于2011年9月1日獲得美國FDA 治療慢性ITP罕用藥資格認定，該公司仍繼續(xù)開展Ⅲ期臨床試驗研究，計劃于2018年提出此適應證的新藥申請。阿凡泊帕用于治療因化療誘導血小板減少癥的Ⅲ期臨床試驗也正在進行中[1-3]。

1 非臨床藥理毒理學

1.1致畸、致突變 對小鼠和大鼠進行為期2年的致癌性研究，分別給予小鼠喂飼阿凡泊帕20，60和160 mg·kg-1·d-1，大鼠喂飼20，50和160 mg·kg-1·d-1，雌大鼠喂飼160 mg·kg-1·d-1劑量組，由阿凡泊帕誘導胃腫瘤類癌物的神經內分泌細胞(腸嗜鉻樣細胞)增殖無統(tǒng)計學意義。大鼠喂飼160 mg·kg-1·d-1的劑量，按藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)估算，其藥物的接觸量相當于患者每天推薦口服劑量阿凡泊帕60 mg的117倍。胃腫瘤類癌物作為長期毒性的觀察指標，考慮到在嚙齒類動物中，與胃腫瘤類癌物相關的高胃泌素血癥風險較低，且與人類胃癌有關。阿凡泊帕無基因毒性，體外細菌回復突變Ames試驗、體外人淋巴細胞染色體畸變試驗或體內大鼠骨髓微核試驗均為陰性[2-3]。

1.2對生殖能力的影響 按AUC估算，雄性大鼠接觸22倍或雌性大鼠接觸114倍人用推薦劑量，每天一次，灌服阿凡泊帕60 mg，不影響生育能力和胚胎早期發(fā)育。在器官形成期給孕大鼠分別喂飼阿凡泊帕100，300和1000 mg·kg-1·d-1；給孕兔喂飼100，300和600 mg·kg-1·d-1，孕大鼠服1000 mg·kg-1·d-1是孕大鼠的中毒劑量，相當于人用推薦劑量的190倍，觀察到胚胎體質量輕微下降；孕兔服所有劑量組，觀察到發(fā)生自然流產；若服300和600 mg kg-1·d-1劑量，母兔體質量下降和食物消耗減少；大鼠喂飼劑量至100 mg·kg-1，相當于人用推薦劑量的53倍，孕兔給予阿凡泊帕的劑量至600 mg·kg-1，相當于人用推薦劑量的35倍，都不影響胚胎發(fā)育。大鼠產前和產后發(fā)育的研究，在器官形成期和哺乳期給予阿凡泊帕5～600 mg·kg-1·d-1，其中，100，300和600 mg·kg-1·d-1劑量組引起母鼠中毒，導致總產仔率損失，幼崽體質量下降，死亡率增加，幼崽的死亡主要出現(xiàn)在產后第14～21天；50 mg·kg-1·d-1劑量組對母鼠無明顯毒性，但阿凡泊帕增加幼崽的死亡率。從產后的第4～21天，一直延續(xù)至第25天；此外，也降低幼崽體質量增加，延遲性成熟，但不影響其后代的性行為和生殖能力；按AUC估算，母鼠接觸阿凡泊帕50 mg·kg-1·d-1，相當于人用推薦劑量的43倍，幼崽的接觸量約3倍人用推薦劑量[2-3]。

2 臨床藥理毒理學

2.1作用機制 阿凡泊帕是血小板生成素受體激動藥，通過刺激骨髓祖細胞的增殖和巨核細胞分化，增加血小板的生成。阿凡泊帕不與血小板生成素競爭性結合到受體中，而是在不同位點與小板生成素結合，對內源性配體促進血小板生成上有疊加效應[2-3]。

2.2藥效學

2.2.1對血小板減少癥的活性 血小板計數(shù)增加與阿凡泊帕治療劑量和藥物接觸時間密切相關。給予血小板減少癥或成人CLD患者在5 d的治療期間，每天服阿凡泊帕40或60 mg，開始服藥最初的3～5 d內，觀察到血小板計數(shù)增加，第10～13天 達到峰值，其后，血小板計數(shù)逐漸減少，第35天恢復到接近基線水平，根據(jù)臨床試驗的結果，也表明血小板計數(shù)的增加并不增加體內血小板活化作用或體外血小板的活性[2-3]。

2.2.2心臟電生理學 接觸阿凡泊帕40和60 mg，QT 間期的延長無臨床相關意義。根據(jù)匯集CLD患者臨床試驗所得的數(shù)據(jù)，分析結果表明服最高推薦治療劑量，QTc期間均值延長>20 ms，未超過預期數(shù)值[2-3]。

2.3藥動學 單次口服阿凡泊帕10～80 mg，分別相當于批準最小推薦劑量的0.25%及最大推薦劑量的1.3倍，其藥動學參數(shù)與劑量呈正相關。健康受試者單次口服阿凡泊帕40 mg，血漿藥物濃度峰值(Cmax)的幾何均數(shù)與變異系數(shù)( coefficient of variance，CV)為166 ng·mL-1(84%)；AUC0-inf為4198 ng·h·mL-1(83%)。健康受試者與CLD患者的藥動學參數(shù)相似[2-3]。

2.3.1吸收 單次服藥后，達到Cmax的中位峰值時間(Tmax)為5～6 h。CLD患者進食低脂餐(2090 J，3 g來自脂肪，15 g來自蛋白質和108 g來自碳水化合物)或高脂餐(3837 J，59 g來自脂肪，39 g來自蛋白質和59 g來自碳水化合物)后，阿凡泊帕的藥物接觸量降低40%～60%。不論進食低脂餐或高脂餐，與空腹比較，Tmax延遲0～2 h，Tmax中位時間的范圍為5～8 h。

2.3.3消除 阿凡泊帕的血漿半衰期(t1/2)與CV為19 h(19%)，清除率均值與CV約6.9 L·h-1(29%)。

2.3.4代謝 阿曲泊帕主要通過細胞色素P450(CYP)2C9h，CYP3A4酶代謝。

2.3.5排泄 口服劑量的88%從糞便排泄，其中，未變化的原形藥占34%，尿排泄物只占服藥劑量的6%。

2.3.6群體藥動學 患者年齡18～86歲、體質量39～175 kg、性別、種族和任何級別的肝損傷(Child-Turcotte-Pugh，CTP)分級為A～C級，終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)評分為4～23分和中度至嚴重腎損傷[(CLcr ≥30 mL·(min)-1]等對阿凡泊帕藥動學參數(shù)的影響均無臨床意義。

3 臨床試驗

3.1臨床試驗概況 研發(fā)公司計劃進行阿凡泊帕22項臨床試驗，納入患者1890例；針對TPP適應證的臨床試驗4項，其中，Ⅱ期臨床2項117例，Ⅲ期臨床2項73例，合計190例；治療成人CLD的臨床試驗18項，納入患者1700例，其中，Ⅰ期臨床10項，351例；Ⅱ期臨床3項234例；Ⅲ期臨床4項，615例；上市后市場監(jiān)測的Ⅳ期臨床1項，500例。在美國FDA批準上市之際，絕大部分臨床試驗已結束，有一項Ⅲ期臨床試驗及上市后的Ⅳ期臨床試驗尚在進行中，預計2020年11月可全部完成[2-4]。

3.1.1臨床試驗入選標準 ①篩選時受試者患有慢性肝病，年齡≥18歲。②基線血小板計數(shù)均值<50×109·L-1，在篩選期和基線時需檢測2次血小板計數(shù)，2次檢測時間至少間隔1 d，任何一次血小板計數(shù)測量值都不得>60 ×109·L-1，2次血小板計數(shù)均值將作為入組及分配試驗組的標準。③參與臨床試驗計劃的受試者，允許選擇手術治療期，若研究者認為血小板計數(shù)與基線比較發(fā)生有臨床意義的變化，必須輸注血小板。④篩選時MELD患者的模型評分≤24分。⑤除鹽酸維拉帕米之外，服P-糖蛋白抑制藥，在篩選前，劑量必須穩(wěn)定7 d。⑥提供簽字的知情同意書，愿意并能夠遵守研究方案的所有要求[3-4]。

3.1.2臨床試驗排除標準 ①有任何動脈或靜脈血栓形成病史，包括不完全或完全性血栓形成病史；篩選時，門靜脈主干、分支或脾臟腸系膜靜脈系統(tǒng)任何部分有不完全或完全性血栓形成的證據(jù)；在篩選時，門靜脈血流速<10 cm·s-1。② 不能有效治療的肝性腦病，有肝細胞癌，并且按巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC)分期標準，癌癥為C期或D期，或肝移植后受試者。③ 在篩選前7 d內輸注血小板或含血小板的血液制品，但允許輸注濃縮的紅細胞。④篩選前7 d內使用使用紅細胞生成刺激藥；肝素、華法林鈉、非甾體類抗炎藥、阿司匹林、鹽酸維拉帕米及鹽酸噻氯匹定或糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗藥，如鹽酸替羅非班等抗血小板藥治療。⑤篩選前14 d內使用干擾素(IFN)。⑥篩選前30 d內使用含雌激素的激素避孕藥或激素替代療法。⑦篩選前7 d內發(fā)生需要全身抗菌藥物治療的活動性感染疾病，但允許用抗菌藥物預防性治療。⑧研究開始前6個月內有乙醇濫用、乙醇依賴綜合征、藥物濫用或藥物依賴(除非正在參加康復計劃)，或研究開始前6個月內發(fā)生急性酒精性肝炎，而慢性酒精性肝炎允許參與試驗。⑨在第4次隨訪擬進行手術日前已進行手術。⑩已知人免疫缺陷病毒(HIV)陽性。有臨床意義的急性或活動性出血(如胃腸道、中樞神經系統(tǒng)等); 有任何原發(fā)性血液學疾病史(如免疫性血小板減少性紫癜、骨髓增生異常綜合征等)。有遺傳性血栓前綜合征病史(如凝血因子V Leiden突變；凝血酶原G20210A突變；ATIII缺乏等)。有顯著的心血管病史(如紐約心臟協(xié)會分級為Ⅲ/Ⅳ級的充血性心力衰竭、已知會增加血栓栓塞風險的心律失常，如心房顫動、冠狀動脈支架植入術、血管成形術和冠狀動脈旁路移植術。育齡女性在進入研究前30 d內性行為未采取避孕措施，且不同意在整個研究期間和停止治療后30 d內采取高效避孕措施，如完全禁欲、宮內避孕器、雙屏障法，即避孕套加含殺精子藥的避孕膜、僅含黃體酮的植入藥和(或)注射避孕藥，或配偶輸精管切除并確認無精。如果受試者正在禁欲，則必須同意在研究期間或停止研究藥物治療后30 d內恢復性生活時，愿意按上文所述采取雙屏障避孕法。所有女性都視為育齡女性，除非是絕經后女性或在給藥前至少1個月接受了絕育手術(即雙側輸卵管結扎、子宮切除或雙側卵巢切除)。篩選或基線時處于哺乳期或妊娠期的女性，根據(jù)血清β-人絨毛膜促性腺激素(β-hCG)檢查確認為陽性，且β-hCG最低檢測靈敏度為25 U·L-1或等量單位。若在首次給藥前超過72 h 進行篩選，妊娠檢查為陰性，必須單獨進行基線評價。之前接受過阿凡泊帕的任何受試者或對阿凡泊帕及其輔料過敏者。篩選時，血紅蛋白水平≤80 g·L-1或≥170 g·L-1。當前患有惡性腫瘤，包括實體瘤和血液學惡性腫瘤，肝細胞癌除外。據(jù)研究者判斷，存在任何可能會影響受試者順利完成研究的醫(yī)學病史或伴隨醫(yī)學狀況[3-4]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標 受試者按預定治療方案，隨機進行手術時不需要輸注血小板或任何出血急救措施的比例，時限為第2次隨訪的基線值至手術后7 d。應答率的定義為受試者按照治療方案隨機進行手術及7 d內不需要輸注血小板或為出血進行任何急救措施[3-4]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標 ① 按預定治療方案安排的手術日，受試者血小板計數(shù)≥50×109·L-1的比例數(shù)，時限為第4次隨訪的第10～13天。應答率的定義為受試者血小板計數(shù)≥50×109·L-1，若在手術日血小板計數(shù)丟失，從謹慎的角度考慮，作為血小板計數(shù)未達到50×109·L-1，屬于無應答之列。②手術日的血小板計數(shù)與基線值的變化，時限為第2次隨訪的基線值至第4次隨訪手術后第10～13天。最后的觀察結果用于手術日血小板計數(shù)丟失的受試者，血小板計數(shù)的測量是在手術前和任何時候輸入血小板之前[3-4]。

3.1.5臨床療效其他觀察指標 ①按照世界衛(wèi)生組織(WHO)出血評分標準≥2級的受試者比例，時限為第2次隨訪的基線值至手術后7 d。嚴重出血事件由研究者或適當委派研究現(xiàn)場人員根據(jù)WHO出血評分標準進行評估，WHO出血評分標準分為5級，2級為有臨床意義的輕度失血，丟失血小板數(shù)據(jù)的受試者可考慮按≥2級進行分析。②參與臨床試驗受試者發(fā)生不良反應事件的數(shù)據(jù)，時限為從首次服藥至末次劑量后30 d，約3年時間[3-4]。

3.2臨床試驗設計 評估阿凡泊帕治療慢性肝病血小板減少癥患者計劃接受手術的療效，通過2項臨床試驗設計完全相同，為跨國多中心、雙盲安慰藥對照的臨床研究：代號ADAPT-1，臨床編號NCT01972529；代號ADAPT-2，臨床編號NCT01976104。根據(jù)患者基線血小板計數(shù)，分配至低基線血小板計數(shù)的患者群(<40×109·L-1，簡稱低計數(shù)組)和高基線血小板計數(shù)的患者群(40～<50×109·L-1，簡稱高計數(shù)組)。兩組均按2：1服阿凡泊帕或安慰藥。按照患者肝細胞癌(hepatocellular cancer，HCC)的狀態(tài)和選擇手術時出血風險性(少量、中等和大量出血)分層統(tǒng)計療效。患者若接受神經外科手術、開胸、剖腹或器官切除術，不在試驗研究范圍之列。低計數(shù)組患者接受阿凡泊帕60 mg(簡稱治療組60)或相應的安慰藥，每天一次，連服5 d；高計數(shù)組患者接受阿凡泊帕40 mg(簡稱治療組40)或相應的安慰藥，每天一次，連服5 d。符合條件的患者，在服阿凡泊帕5～8 d的末次劑量后被安排接受手術。受試者的中位年齡58歲，女性占35%。

3.2.1試驗一 代號ADAPT-1，臨床編號NCT01972529，納入患者231例，149例接受阿凡泊帕，82例服安慰藥。治療組的低計數(shù)分組血小板計數(shù)均值為31.1×109·L-1，安慰藥組為30.7×109·L-1；治療效果如下：治療組(n=90)，安慰藥組(n=48)，應答率分別為66%，95%CI=(56，75)%和23%，95%CI=(11，35)%，兩個分組的差距為43%，95%CI=(27，58)%，手術過程分層出血風險采用Currang-Matel-Hasszel(CMH)法檢驗，P<0.01。治療組的高計數(shù)分組血小板計數(shù)均值為44.3×109·L-1，而安慰藥組為44.9×109·L-1，治療組(n=59)，安慰藥組(n=34)，應答率分別為88%，95%CI=(80，96)%和38%，95%CI=(22，55)%，兩個分組的差距為50%，95%CI=(32，68)%。分層手術過程出血風險用CMH法檢驗，P<0.01。

3.2.2試驗二 代號ADAPT-2，臨床編號NCT01976104，納入204例患者，128例接受阿凡泊帕治療，76例服安慰藥。治療組的低計數(shù)分組血小板計數(shù)均值為32.7×109·L-1，安慰藥組為32.5×109·L-1。應答率分別為69%，95%CI=(58，79)%和35%，95%CI=(21，49)%，兩個分組的差距為34%，95%CI=(16，52)%，手術過程分層出血風險用CMH法檢驗，P<0.01。治療組的高計數(shù)分組血小板計數(shù)均值為44.3×109·L-1，安慰藥組為44.5×109·L-1，應答率分別為88%，95%CI=(80，96)%和33%，95%CI=(80，96)%(17，49)%。兩個分組的差距為55%，95%CI=(37，73)，手術過程分層出血風險用CMH法檢驗，P<0.01。

3.2.3臨床試驗療效綜合評價 綜合兩項臨床試驗，包括2隊列基線血小板計數(shù)的服藥組與安慰藥組，患者進行手術的類型十分廣泛，出血風險從低到高，所有治療組，在手術過程中，低度出血風險率為57.7%(248/430)，中度出血風險率為16.3%(70/430)，高度出血風險率為20.9%(90/430)。在手術過程中，出現(xiàn)低、中和高度出血的風險，治療組與安慰藥組的患者比例相似。主要療效指標是在隨機進行手術，及術后7 d的隨訪期，不需要輸注血小板或為出血進行任何急救治療。此外，次要的療效指標是血小板計數(shù)在手術當日達到>50×109·L-1和血小板計數(shù)從基線到手術日變化的患者數(shù)。應答率的定義是患者不需要輸注血小板和在隨機進行手術當日及手術7 d 隨訪期為出血進行任何急救治療的患者數(shù)。下列的措施可考慮處置與手術出血有關的應急處置方法：輸注全血、濃縮的紅細胞(RBC)，血小板、新鮮冷凍血漿(FFP)或新鮮血漿冷沉淀物，給予維生素K、去氨加壓素(desmopressin)、重組活化因子Ⅶ、氨基己酸、氨甲環(huán)酸或外科手術，介入放射手術止血和控制失血。兩隊列基線血小板計數(shù)的患者群，治療組與安慰藥組比較，應答率均差異有統(tǒng)計學意義。

4 不良反應

公開發(fā)表的臨床試驗研究結果僅有2項試驗設計完全相同的全球性、多中心、隨機、雙盲、安慰藥對照的Ⅲ期臨床試驗，納入430例慢性肝病血小板減少癥患者，所有患者的中位年齡58歲，范圍19～86歲，男性患者占65%。阿凡泊帕治療組(n=274)，安慰藥組(n=156)，所有患者在手術前，每天服1次，連續(xù)服5 d，手術當日再服1次。安全性的評估根據(jù)基線血小板計數(shù)分為2列進行統(tǒng)計。 最常見的≥3%不良反應列舉如下：

4.1低血小板計數(shù)患者群 血小板計數(shù)<40×109·L-1，治療組(n=159)，服阿凡泊帕60 mg，安慰藥組(n=91)，發(fā)生嚴重不良反應分別為6.9%(11)和13.2%(12)。≥3%不良反應：發(fā)熱為10.7%(17)和8.8%(8)；腹痛為6.3%(10)和6.6%(6)；惡心為6.3%(10)和7.7%(7)；頭痛為3.8%(6)和7.7%(7)；疲乏為3.8%(6)和4.4%(4)；外周水腫3.1%(5)和2.2%(2)。

4.2高血小板計數(shù)患者群 血小板計數(shù)40～< 50×109·L-1，治療組(n=115)，服阿凡泊帕40 mg，安慰藥組(n=65)，發(fā)生嚴重不良反應分別為7.8%(9)和3.1%(2)。≥3%不良反應：發(fā)熱為7.8%(9)和9.2%(6)；腹痛為7.0%(8)和6.2%(4)；惡心為7.0%(8)和6.2%(4)；頭疼為7.0%(8)和4.6%(3)；疲乏為2.6%(3)和1.5%(1)；外周水腫4.3%(5)和1.5%(1)。

4.3合并兩列患者群 血小板計數(shù)<50×109·L-1，治療組(n=274)，安慰藥組(n=156)，最常見的嚴重不良反應，治療組出現(xiàn)低鈉血癥2例(0.7%)。≥3%不良反應：發(fā)熱分別為9.9%(27)和9.0%(14)；腹痛為6.9%(19)和5.8%(9)；惡心為6.9%(19)和7.1%(11)；頭痛為5.8%(16)和5.8%(9)；疲乏為4.0%(11)和3.2%(5)；外周水腫為2.9%(8)和1.9%(3)。

5 適應證

阿凡泊帕適用于治療擬進行醫(yī)療或牙外科手術的成人慢性肝炎血小板減少癥患者[2-3]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規(guī)格 阿凡泊帕為速釋片，只有一種規(guī)格，每片含有效成分20 mg，折算成馬來酸鹽為23.6 mg，在pH值=1～11水中幾乎不溶解[2-3]。

6.2推薦劑量與用法

6.2.1推薦劑量 在手術之前10～13 d開始服藥，服藥劑量按照手術前血小板計數(shù)服藥：血小板計數(shù)<40×109，每天60 mg(3片)，連服5 d ；血小板計數(shù)為40～<50×109，每天40 mg，連服5 d。手術后繼續(xù)服5～8 d。是否在進食時服藥均可，若丟失一次劑量，應按服藥劑量表服下一次劑量，服完全部5次劑量，不可因丟失一劑而在同一天服2次劑量[2-3]。

6.2.2監(jiān)控血小板計數(shù) 服藥前應獲得血小板計數(shù)的數(shù)據(jù)，在手術當天，才能確保足于提高血小板計數(shù)。

7 用藥注意事項與警示

7.1血栓形成與血栓栓塞并發(fā)癥 阿凡泊帕是TPO受體激動藥，而TPO受體激動藥與慢性肝病患者的血栓形成和血栓栓塞并發(fā)癥有關聯(lián)。臨床試驗已報道慢性肝病患者用TPO受體激動藥治療發(fā)生門靜脈血栓，發(fā)病率為0.8%(1/130)。考慮到服用阿凡泊帕有潛在增加血栓的風險性，給患者服藥時應告知血栓栓塞風險因素，包括遺傳性血栓前狀況：遺傳萊登第五因子(factor V leiden)，凝血酶原基因20210，抗凝血酶缺乏，蛋白質C或S缺乏癥等[2-3]。

7.2妊娠婦女用藥 尚不能獲得足夠的數(shù)據(jù)表明妊娠婦女服用阿凡泊帕會出現(xiàn)與藥物相關不良反應所產生的后果，而動物生殖試驗提示，在孕兔器官形成期和大鼠器官形成期及哺乳期喂飼阿凡泊帕，按AUC估算，給藥劑量大于人用推薦劑量，每天60 mg 能引起不良反應的發(fā)展后果，提醒妊娠婦女服阿凡泊帕可能引起對胚胎的傷害[2-3]。

7.3哺乳期婦女用藥 尚無關于阿凡泊帕是否存在于人乳汁中及影響喂養(yǎng)嬰兒或對乳汁生產影響的信息。阿凡泊帕存在于哺乳大鼠的乳汁中，當藥物存在動物的乳汁中，很可能也存在于人的乳汁里，阿凡泊帕有潛在的嚴重不良反應，哺乳喂養(yǎng)嬰兒可能受到影響，建議在治療期間及末次劑量后至少2周不哺乳喂養(yǎng)。在暫停哺乳期間，應將母乳吸出后丟棄[2-3]。

7.4兒科患者用藥 對兒科患者服用阿凡泊帕的安全性和有效性尚未進行評估，暫不推薦用藥[2-3]

7.5老年患者用藥 阿凡泊帕的臨床試驗研究沒有包括足夠數(shù)量的≥65歲老年患者，測定其應答率是否不同于較年青的患者；其他臨床試驗報告也沒確定老年患者與較年青患者的應答率的差別[2-3]。

8 知識產權狀態(tài)與國內外研究進展

美國FDA授予Doptelet?片劑排他性保護期至2023年5月21日，研發(fā)公司申請2份品種及適應證美國專利US7638536和US8765764，均已授權，專利期至2023年1月15日期滿，相應中國專利CN1639157，也已授權，專利期至2023年1月15日期滿。日本衛(wèi)材制藥公司于2013年6月18日委托承擔專業(yè)臨床研究服務的昆泰醫(yī)藥研發(fā)(北京)有限公司向原國家食品藥品監(jiān)督管理局藥物評審中心提出進口阿凡泊帕片劑申請，2014年9月25日獲得批準臨床試驗批件。昆泰醫(yī)藥研發(fā)公司于2014年2月27日開始組織臨床試驗工作，開展2項全球性、隨機、雙盲、安慰藥對照、平行分組Ⅲ期臨床研究，驗證阿凡泊帕的安全性和有效性。編號CTR20140710由首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院任組長單位，完成231例，其中，中國人7例；編號CTR20140782由北京大學第一醫(yī)院任組長單位，完成204例，其中，中國人3例，2項臨床試驗均于2017年2月28日完成。試驗結果尚未對外公布。Dova制藥公司通過子公司AkaRx制藥于2018年3月16日與上海復星醫(yī)藥(集團)股份有限公司簽署協(xié)議，由復星醫(yī)藥產業(yè)公司在中國大陸和香港獨家銷售代理阿凡泊帕片劑的業(yè)務。