促甲狀腺激素抑制治療對分化型甲狀腺癌患者甲狀腺功能的影響

劉燕霞 張勇軍

[摘要] 目的 觀察促甲狀腺激素（TSH）抑制治療對分化型甲狀腺癌患者甲狀腺功能的影響及抑制腫瘤復發的效果。 方法 選取2012年1月～2013年6月我院收治的58例分化型甲狀腺癌患者為研究對象，按照其病理類型將其分為甲組（乳頭狀癌）34例與乙組（濾泡狀癌）24例，均給予TSH抑制治療，對比兩組患者的治療效果、甲狀腺功能變化情況及預后。 結果 甲組總有效率為91.18%，乙組總有效率為91.67%，組間比較差異無統計學意義（P>0.05）;治療前，兩組甲狀腺功能各指標比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后兩組患者甲狀腺功能與治療前比較，均優于治療前，差異有統計學意義（P<0.05），但兩組治療后數據對比，差異無統計學意義（P>0.05）。且兩組患者腫瘤復發率、頸部淋巴結轉移率、遠處轉移率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。 結論 TSH抑制治療對分化型甲狀腺癌患者的價值顯著，可有效改善患者甲狀腺功能及抑制腫瘤復發，臨床推廣價值高。

[關鍵詞] TSH抑制治療;分化型甲狀腺癌;甲狀腺功能;乳頭狀癌;濾泡狀癌

[中圖分類號] R736.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）17-0024-04

[Abstract] Objective To observe the effect of TSH（Thyroid Stimulating Hormone） on the thyroid function and the inhibition of tumor recurrence in patients with differentiated thyroid cancer. Methods 58 patients with differentiated thyroid cancer admitted in our hospital from January 2012 to June 2013 were enrolled in the study. According to their pathological types， they were divided into group A（papillary carcinoma， n=34） and group B（n=24）. They were all treated with TSH inhibition. The treatment effects， thyroid function changes and prognosis were compared between the two groups. Results The total effective rate was 91.18% in group A and 91.67% in group B. The difference was not statistically significant（P>0.05）. There was no significant difference in thyroid function between the two groups before treatment（P>0.05）. The thyroid function of the two groups after treatment was better than that before treatment， which was statistically significant（P<0.05）. But there was no significant difference between the two groups after treatment（P>0.05）. There was no significant difference in tumor recurrence rate， cervical lymph node metastasis rate and distant metastasis rate between the two groups（P>0.05）. Conclusion TSH inhibition therapy for differentiated thyroid cancer has significant value， which can effectively improve the thyroid function of the patient and inhibit the tumor recurrence， and has high clinical promotion value.

[Key words] TSH inhibition therapy; Differentiated thyroid cancer; Thyroid function; Papillary carcinoma; Follicular carcinoma

甲狀腺癌（thyroid carcinoma）是臨床高發的一種惡性腫瘤類型，全球范圍內其發生率均有上升趨勢，其中我國甲狀腺癌發生率的增長速度較為明顯，每年增長速度為20.1%，是我國發病率增長速度最快的一種惡性腫瘤類型，國家癌癥中心于2014年發布的數據資料中顯示，甲狀腺癌患者5年存活率為67.5%，患者預后較差[1-3]。分化型甲狀腺癌（Differentiated thyroid cancer，DTC）是甲狀腺癌常見的一種腫瘤類型，具有發展緩慢、生存期長、疾病致死率低等特點，是臨床中惰性較高的一種癌癥類型，主要分為乳頭狀癌和濾泡狀癌兩種，預后相對良好，患者10年生存期高達90%以上[4-6]。以手術為主的綜合療法是當前臨床治療分化型甲狀腺癌患者的最有效手段，術后給予患者促甲狀腺激素（Thyroid stimulating hormone，TSH）抑制治療是臨床常用的綜合治療方案之一。本文主要分析了TSH抑制治療對分化型甲狀腺癌患者甲狀腺功能的影響及抑制腫瘤復發的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2012年1月～2013年6月期間對我院58例分化型甲狀腺癌患者進行研究，按照其病理類型將其分為甲組（乳頭狀癌）34例與乙組（濾泡狀癌）24例。納入標準：①本次研究均接受病理檢查確診，均接受了甲狀腺全切除術或次全切除術治療者;②年齡均>18歲，且思維清晰，無精神異常及溝通障礙者;③均知情同意，且自愿參與本次研究，已完成了知情同意書的簽署工作者;④依從性良好，且能夠配合完成本次研究者。排除標準：①合并其他惡性腫瘤者;②接受手術或放療后復發者;③伴有嚴重心肝腎功能障礙者;④近6個月內接受過免疫抑制劑者;⑤合并手術禁忌證及哺乳期、妊娠期者;⑥手術禁忌證或依從性差、不愿參與本次研究者。甲組男10例，女24例，年齡22～78歲，平均（51.67±3.14）歲;手術方式：甲狀腺全切手術27例，甲狀腺次全切手術7例;頸淋巴結轉移情況：轉移15例，未轉移19例;腫瘤分期：Ⅰ～Ⅱ期11例，Ⅲ～Ⅳ期23例。乙組男8例，女16例，年齡23～78歲，平均（51.71±3.13）歲;手術方式：甲狀腺全切手術15例，甲狀腺次全切手術9例;頸淋巴結轉移情況：轉移10例，未轉移14例;腫瘤分期：Ⅰ～Ⅱ期9例，Ⅲ～Ⅳ期15例。兩組研究對象臨床資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組研究對象均接受甲狀腺全切手術或次全切手術治療，同時根據患者具體情況給予頸部淋巴結清掃術，術后4周對患者實施放射性131I清除殘留甲狀腺及殺滅殘余腫瘤細胞，根據復發危險度分層，劑量選擇在75～150 mCi。然后實施頸部CT及彩色多普勒超聲檢查，無殘余甲狀腺組織者可確定為手術成功，并經131I全身掃描頸部無放射性濃聚灶且證實無轉移病灶者。

患者均接受甲狀腺激素替代治療，給予患者左甲狀腺素鈉片[商品名：優甲樂;生產廠家：Merck KGaA（德國默克公司）;國藥準字：H20140052]，晨起空腹狀態下口服，每日1次，劑量為維持患者血清TSH水平在基于雙風險評估的DTC患者術后TSH抑制治療目標范圍內（表1）。參考甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南。

治療期間，每半年對患者甲狀腺功能進行復查，以便于調整患者藥量，并進行甲狀腺球蛋白檢測、放射性131I全身掃描檢查及彩色多普勒超聲檢查，對患者復發及轉移狀況進行評估。

1.3觀察指標

治療前及治療半年后，對患者甲狀腺功能進行評價。采用化學發光免疫分析（chemiluminescence immunoassay，CLIA）對患者甲狀腺功能進行測定，儀器選擇貝克曼庫爾特公司提供的Unicec IDXI800 全自動化學發光免疫分析儀，試劑盒均為原裝進口試劑，測定血清游離三碘甲腺原氨酸（Free Triiodothyronine，FT3）、血清游離甲狀腺素（Free Thyroxine，FT4）、TSH等指標。FT3正常取值范圍為（3.10～6.80）pmol/L;FT4正常取值范圍為（11.97～21.88）pmol/L;TSH正常取值范圍為（0.27～4.20）mU/L[7]。治療期間，對患者進行5年隨訪，統計兩組患者的腫瘤復發率、頸部淋巴結轉移率、遠處轉移率，以便于評價患者的預后效果。

1.4 療效判定標準[8]

臨床癥狀消失，接受131I全身顯像檢測，結果未見病灶，甲狀腺功能指標正常，為顯效;臨床癥狀明顯好轉，131I全身顯像檢測結果顯示原病灶明顯縮小，轉移灶數量減少，甲狀腺功能改善，為有效;臨床癥狀未緩解或出現加重、死亡，原病灶無明顯變化或增加，轉移灶數量增多或體積增大，為無效。總有效率=顯效率+有效率。

1.5統計學處理

采用SPSS19.5統計學軟件進行統計分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗;計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

甲組總有效率為91.18%，乙組總有效率為91.67%，兩組總有效率比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.2治療前后兩組患者甲狀腺功能指標比較

治療前，兩組FT3、FT4、TSH等甲狀腺功能各指標比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后兩組患者FT3、FT4均明顯上升，TSH明顯下降，與治療前比較均明顯優于治療前，差異有統計學意義（P<0.05），但兩組間治療后數據比較差異無統計學意義（P>0.05），見表3。

2.3兩組患者腫瘤復發及轉移情況比較

對兩組患者均隨訪5年，統計兩組患者的腫瘤復發率、頸部淋巴結轉移率、遠處轉移率并比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表4。

3 討論

有研究資料表明[9]，甲狀腺癌占頭頸部惡性腫瘤總發生率的5.11%，占全身惡性腫瘤總發生率的0.22%～1.0%，屬于發生率較高的一種內分泌惡性腫瘤類型。分化型甲狀腺癌大部分為濾泡狀癌和乳頭狀癌兩種病理類型，占甲狀腺癌總發生的90%以上，但分化型甲狀腺癌一定程度上良好的保留了甲狀腺濾泡上皮細胞攝取碘的能力及依賴促甲狀腺激素、分泌甲狀腺球蛋白生長的功能，細胞分化好且侵襲性低，具有病變過程緩慢、患者預后良好及生存期長的特點[10-11]。以手術為基礎的綜合療法是分化型甲狀腺癌的主要治療方式，但受患者個體差異性、腫瘤本身、有無轉移等多因素影響，其臨床效果具有一定差異。

分化型甲狀腺癌患者接受手術治療，通過外科手術先將病變組織切除，并同時積極控制和疾病相關的并發癥，從而實現降低腫瘤復發及轉移風險的治療目的[12]。對手術切除的病理組織進行檢查，精確腫瘤分型，術后給予放射性碘治療，并開展131I掃描監測及甲狀腺免疫球蛋白監測其腫瘤復發及轉移情況，對改善患者預后有積極作用。但由于分化型甲狀腺癌的惡性度相對較低、腫瘤生長速度緩慢、細胞分化好等生物學特性，導致臨床治療難度增加。臨床多根據分化型甲狀腺癌患者具體病情對其原發病灶實施甲狀腺全切手術或次全切手術治療，對不伴頸部淋巴結轉移的分化型甲狀腺癌患者，手術期間無需開展患側頸淋巴結清掃術，但需要重視術后隨訪工作[13];對于確診有淋巴結陽性患者，手術期間需同時開展淋巴結清掃術，以保證手術治療安全性。術后開展放射性碘治療，131I能夠被甲狀腺癌細胞及正常甲狀腺細胞特異性吸收，進一步釋放出高能級的β射線粒子，形成電離輻射，對腫瘤細胞造成損傷，同時粒細胞可出現裂解及凋亡現象，從而實現治療目的。

甲狀腺作為人體的重要器官，甲狀腺激素在維持新陳代謝、產熱、促進蛋白質合成中有不可替代的作用，但DTC患者術后全部或大部分甲狀腺組織被切除，可導致甲狀腺激素水平明顯下降，為了維持人體正常的生理功能，需終身接受甲狀腺激素制劑治療。甲狀腺激素替代療法是DTC術后，尤其是清甲治療后的常用治療方法，本研究根據患者病理類型分為甲組和乙組，分別為乳頭狀癌和濾泡狀癌患者，均接受手術及131I治療后，開展甲狀腺激素替代治療，患者口服左甲狀腺素鈉片，該藥物所含的合成左甲狀腺素與天然甲狀腺素本質上無明顯差異，患者用藥后分泌出的甲狀腺激素水平可明顯升高，從而使甲狀腺功能得到明顯提升;且左甲狀腺素鈉片口服后人體吸收率高，血漿蛋白結合率在90%以上[14]。左甲狀腺素鈉片是甲狀腺素的左旋同分異構體，和內源性甲狀腺素相同，在外周器官下可轉化為T3，通過和T3受體結合發揮其甲狀腺功能，在人體內發揮著和患者自身甲狀腺素相似的作用。本次研究中，兩組患者總有效率比較無明顯差異，治療后兩組患者FT3、FT4均明顯上升，TSH明顯下降，表明甲狀腺激素替代療法在改善甲狀腺功能方面效果顯著，且該療法在乳頭狀癌和濾泡狀癌患者中均有理想的應用價值。而TSH抑制治療則是在甲狀腺激素替代療法的基礎上，加大藥物劑量，通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸的負反饋調節后，抑制促甲狀腺激素的生成，是達到預防腫瘤復發效果的DTC治療方法。促甲狀腺激素作為糖蛋白激素的一種，具有活化甲狀腺細胞的作用，能夠引起腺體肥大，提高甲狀腺癌變風險，對癌變細胞生長有促進作用，在甲狀腺癌發生及發展中均有積極的參與作用[15]。本研究中左甲狀腺素鈉片劑量的調整參考《甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南》對于DTC患者腫瘤復發及TSH抑制治療副作用雙風險評估后推薦的甲狀腺癌術后TSH抑制治療目標，對TSH抑制治療的副作用風險為高中危層次者，抑制TSH至接近達標的最大可耐受程度，予動態觀察評估，同時預防和治療心血管及骨骼系統相應病變[16]。治療后兩組患者TSH水平均明顯下降，對腫瘤復發及轉移情況分析，表明TSH抑制治療能夠有效降低患者腫瘤復發及轉移風險，對改善患者預后有積極作用。臨床在TSH抑制治療時，對藥物劑量無硬性規定，是根據患者具體情況給予個體化選擇，需要確保其藥物作用及安全性，同時聯合甲狀腺激素水平監測，對藥物劑量進行適當調整[17]。值得注意的是，DTC患者長時間服用外源性甲狀腺激素，再加上對TSH長期抑制，患者易呈高代謝狀態，誘發骨質疏松、焦慮、失眠、心悸、心律失常等不良癥狀，所以需要加強隨訪，特別是合并有心血管系統疾病者，要求定期來院檢測甲狀腺激素水平，針對性的調整劑量，并對不良反應進行合理干預，確保患者治療的依從性及安全性[18]。

綜上所述，TSH抑制治療能夠有效改善分化型甲狀腺癌患者的甲狀腺功能，且同時適用于乳頭狀癌和濾泡狀癌患者，能夠有效降低患者腫瘤復發及轉移風險，對患者預后有積極作用，臨床推廣價值高。

[參考文獻]

[1] Tronko MD，Bogdanova TI，Komissarenko IV，et al. Thyroid carcinoma in children and adolescents in ukraine after the chernobyl nuclear accident[J]. Cancer，2015，86（1）：149-156.

[2] 董芬，張彪，單廣良. 中國甲狀腺癌的流行現狀和影響因素[J]. 中國癌癥雜志，2016，26（1）：47-52.

[3] 田文，郗洪慶. 甲狀腺癌病人生存現狀分析[J]. 中國實用外科雜志，2016，36（5）：489-493.

[4] 葉麗姿，樂嶺. 分化型甲狀腺癌的藥物治療進展[J]. 醫學研究生學報，2018，253（5）：104-109.

[5] Kiyota N，Schlumberger M，Muro K，et al. Subgroup analysis of Japanese patients in a phase 3 study of lenvatinib in radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer[J]. Cancer Science，2016，106（12）：1714-1721.

[6] 宋潤波，孟增智，賈清雨. 分化型甲狀腺癌的治療新進展[J]. 現代中西醫結合雜志，2015，24（24）：2728-2730.

[7] 徐校成，王可敬. 分化型甲狀腺癌術后應用促甲狀腺激素抑制療法的價值探討[J]. 中華全科醫學，2015，13（5）：740-742.

[8] 楊凡慧，王琴，彭一檬，等. 分化型甲狀腺癌多學科聯合治療臨床療效評價及15年隨訪研究[J]. 瀘州醫學院學報，2015，38（4）：371-374.

[9] Alzahrani AS Alsaadi R，Murugan AK，et al. TERT promoter mutations in thyroid cancer[J]. Hormones & Cancer，2016，7（3）：165-177.

[10] 張穎，李建初. 不同病理類型甲狀腺癌的超聲診斷進展[J]. 中華醫學超聲雜志：電子版，2016，13（3）：165-168.

[11] 趙蘭嵐，姚軍，高瑩，等. 促甲狀腺激素抑制治療及其與分化型甲狀腺癌骨代謝相關性研究進展[J]. 中國實用內科雜志，2017，37（2）：79-82.

[12] 施占立，高明俐，劉麗彥. 分化型甲狀腺癌的外科治療[J].中國地方病防治雜志，2015，30（5）：435.

[13] 王曦，郭朱明. 分化型甲狀腺癌原發灶處理相關問題[J].中國實用外科雜志，2016，36（2）：252-254.

[14] 王瑞玲，朱紅芳，張慧. 左甲狀腺素鈉片治療妊娠期甲狀腺功能減退癥對甲狀腺功能及妊娠結局的影響[J]. 疑難病雜志，2016，15（4）：398-400.

[15] 張力丹，席永昌，尤立強，等. TSH抑制療法對分化型甲狀腺癌患者術后血清Tg、VEGF、TSGF、CD44V6、sIL-2R及T淋巴細胞亞群水平的影響[J]. 海南醫學院學報，2018，24（2）：242-245.

[16] 孫淑明，楊秀珣，陳耿芝，等. 分化型甲狀腺癌與STK15關系的研究[J]. 現代醫院，2015，15（5）：8-9，19.

[17] 王勤奮. 分化型甲狀腺癌診療研究進展[J]. 醫學綜述，2016，22（10）：1910-1913.

[18] 鄒家群，韓磊，高博，等. 妊娠期分化型甲狀腺癌臨床治療及管理進展[J]. 中國醫藥導報，2016，13（18）：54-57.

（收稿日期：2019-02-18）