眼底出血性疾病的中西醫多靶點治療

吳星偉

眼底出血性疾病是指在視網膜、脈絡膜、玻璃體發生的以出血性病變為主要臨床表現的眼底疾病，中醫又稱眼底血證。如果疾病反復發作，病情不能得到有效控制，將會引發新生血管、玻璃體積血、新生血管性青光眼以及牽引性視網膜脫離等嚴重并發癥而導致盲目。

只有從現代醫學與傳統醫學的學科交叉點著手，不斷加強眼科領域對眼底出血性疾病的臨床實踐與理論研究，才能建立具有中西醫多靶點治療特色的臨床體系，并在防治理論、方法以及關鍵技術上獲得重大的進展與突破。為貫徹落實《國務院關于扶持和促進中醫藥事業發展的若干意見》，上海市制定了進一步加快中醫藥事業發展三年行動計劃（2014-2016），以提高中西醫結合的臨床療效為目標，篩選中西醫結合重大疑難疾病，圍繞技術方法、臨床路徑、服務流程、醫療成本控制等重點內容，開展中西醫結合優勢病種的聯合攻關，以建設臨床療效確切且優勢明顯的中西醫結合臨床防治中心。

以國醫大師唐由之為顧問，上海交通大學附屬第一人民醫院眼科中心牽頭的10家三級醫院被批準并順利完成了申報項目 《眼底出血性疾病的中西醫結合臨床體系研究》。該項目以現代檢測技術平臺為依托，結合循證醫學、衛生經濟學等臨床評價方法對眼底出血性疾病進行了大樣本的隨機對照多中心臨床試驗研究。本文將結合該項目部分研究結果對于眼底出血性疾病的治療現狀與前景進行綜合性評述。

1 眼底出血性疾病的治療現狀與問題

現代醫學認為：眼底出血性疾病在發病過程中的基本病理改變是眼底組織細胞缺血與免疫學因素，其共同作用的結果將引起血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的上調，從而誘導了脈絡膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV)、視網膜新生血管的形成以及黃斑水腫的發生[1]。2006年，美國食品藥品監督局（Food and Drug Administration，FDA）首先批準雷珠單抗（Ranibizumab）作為年齡相關性黃斑變性（age related macular degeneration,AMD）的治療藥物，從而開辟了抗VEGF藥物治療眼底出血性疾病的新紀元。眼科醫師通過在臨床上眼內注射抗VEGF藥物，可以下調VEGF，消除新生血管及促進黃斑水腫的有效吸收。特別是對于視網膜與脈絡膜的新生血管病變，以往以激光及光動力治療（photodynamic therapy,PDT）作為主流的治療方法已逐漸被抗VEGF藥物所取代。目前，國內外眼科的主流指南普遍推崇抗VEGF治療（圖1）可作為對糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）、視網膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion，RVO）及新生血管性黃斑病變（neovascular macular degeneration,n-MD）等疾病的診療方案[2]。

盡管抗VEGF藥物治療在臨床應用中可以有效控制眼底出血病情、提高治療效果，但亦有其缺陷與不足。譬如：①該治療不能直接對瘀血進行吸收，可能導致視網膜組織纖維化而引起繼發性視功能減退；②不能從上游根本抑制VEGF的反復上調，從而可能導致新生血管與水腫的反復發作，而使病情每況愈下；③長期施行抗VEGF藥物的眼內注射治療，也存在發生眼內炎等嚴重并發癥的風險；④抗VEGF藥物價格昂貴，長期治療將導致患者家庭與社會的嚴重經濟負擔。

圖1 眼底出血性疾病的國際臨床指南與共識

2 眼底出血性疾病的中西醫結合論治

眼底出血性疾病在中醫眼科又可稱為 “視瞻昏渺”“云霧移睛”“視直如曲”及“暴盲”。長久以來，祖國醫學對其積累了豐富的臨床經驗與理論，《血證論》載：“治血不治火，火終亢而不能生血”?！毒霸廊珪るs證謨·血證》認為：“血必由氣，氣行則血行，故凡欲治血，皆當以調氣為先”“血有澀者，宜利之”。結合“實則泄之，虛則補之”原則，眼內出血在調整臟腑功能的同時，應治氣、治火、治瘀。唐宗?！堆C論》以“止血，消瘀、寧血、補虛”為四大法則。治血四法多將眼內出血分3期治療，強調治血必先寧血降氣，引血歸經，后期宜滋養陰血，以收全功。該理論集歷代醫家之所長，補唐以后之不及，實為通治血證之大綱。

陸南山先生20世紀30年代于上海最先借助裂隙燈與眼底鏡擴大了中醫望診，得以窺見眼底各種組織及其不同病變的形態，并籍此將四診八綱運用在眼底病的診治，開辟了中西醫結合眼科的先河。病證結合是當前中醫眼科的主要臨證模式，可概括為二重診斷，協同治療，即西醫診病，中醫辨證。協同治療指中醫辨證論治為主，針對主要的臨床問題，明確中醫藥作用靶點，根據治療需要發揮中西醫所長，從而提高臨床療效[3]。通過充分應用眼底鏡、光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT)、眼底熒光造影 (fundus fluorescein angiography，FFA)、脈絡膜血管造影（Indocyanine green choroid angiography，ICGA）及視網膜電圖（electroretinogram，ERG）等現代醫學檢測技術，獲得眼底組織細胞的形態與功能學性指標，再將其與眼底局部的氣、血、津、液、精、脈絡的變化相關聯，就可加強中醫辨證論治的客觀性，并為進一部實施精準的靶向治療提供科學依據[4]。譬如：眼底出血鮮紅色者，應為發病初期，治宜涼血止血；出血為暗紅色者，為瘀血期，宜活血化瘀；出血為鮮紅及暗紅兼雜色者，應為反復出血，治宜寧血止血，并注意理氣降逆和祛瘀化痰；如脈絡膜視網膜萎縮或出現毛細血管無灌注區，則為病變后期，宜益氣養血，化痰剔絡；如視網膜滲出較多或出現黃斑水腫并發癥，乃為血病致水病，治宜活血化瘀兼利水消腫，可予四物湯加五苓散加減，或聯合抗VEGF藥物加強利水消腫之作用；如視網膜下方出血，熒光血管造影有滲漏，則為CNV形成，即為“久病入絡”或“敗絡叢生”之惡證，則應在祛瘀通絡的基礎上注意補虛，增加益氣養血藥如補陽還五湯，從而可實現聯合抗VEGF藥物的中西醫靶向治療。

3 糖尿病視網膜病變的中西醫多靶點治療

糖尿病視網膜（DR）是致盲率最高的視網膜血管疾病。一項Meta分析[5]納入全球35項研究的22896例患者，表明DR的患病率為糖尿病的34.6%，增殖性病變為6.96%，糖尿病黃斑水腫（diabetic macular edema,DME)為 6.81%，中國大陸糖尿病人群的患病率為29.2%，臺灣地區的患病率為35%。糖尿病史10年患者的DR患病率為50%，20年以上者幾乎為100%。雙目失明者占1.1%，低視力者則為10%。目前DR的激光治療可以通過封閉無灌注區，重建供氧平衡，而改善視網膜缺血狀態。但激光并不能從病因上解決微血管病變，而且可能會破壞內層毛細血管網結構及損傷神經組織。后極部格柵樣激光雖可促進DME的吸收，但也會影響視功能的預后。抗VEGF藥物雖可降低血管通透性，減輕黃斑水腫并抑制其復發，但反復注射將增加眼內炎及視網膜纖維化發生的風險。

近年來借助FFA、ERG等眼科檢查技術，結合血流變、微循環、血液生化等檢測指標，發現“血瘀”在DR的發病機理中具有重要的作用，認為其病因病機：腎虛是根，陰虛是本，血瘀為標，故在治療中應以“滋腎活血”作為基本原則。有報告[6]應用益氣養陰經驗方與羥苯磺酸鈣膠囊對氣陰兩虛、脈絡瘀阻證的輕、中度非增殖性DR患者進行了3個月的治療與觀察，與中醫、西醫組患者進行統計學對照分析，中西醫結合治療組在最佳矯正視力 （best corrected visual acuity，BCVA）、眼底表現、黃斑中心凹厚度（macular central retinal thickness，CRT）、圖形視網膜電圖與視覺誘發電位的潛伏期與振幅的改善均較治療前有統計學意義（P＜0.05）。

DME是糖尿病患者視力喪失的最常見原因，其發病因素包括全身和局部危險性因素，可能會改變血-視網膜屏障，使蛋白質和液體滲漏到黃斑而導致水腫。已有應用益氣聰明湯、益氣活血利濕湯及通絡駐景丸聯合玻璃體腔內注射雷珠單抗和激光對DME的臨床治療與研究獲得明確療效[7]。課題組將90例非增生性DR患者隨機分為3組，中醫治療組參照中醫眼科常見病診療指南采用辨證分型論治[8]：①陰虛燥熱型：治以滋陰潤燥，白虎湯加人參湯；②氣陰兩虛型：治以益氣養陰，生脈散合杞菊地黃丸；③脾腎兩虛型：溫陽益氣，利水消腫，金匱腎氣湯加減。西醫治療組藥用羥苯磺酸鈣，中西醫結合組則在西藥基礎上配合辨證論治。經過6個月治療，中西醫結合組的總有效率為86%，明顯高于西藥組的57%和中藥組的60%（均P＜0.05）；治療后中西醫結合組的BCVA、CRT改善及視功能的恢復明顯優于西藥組和中藥組（均P＜0.05）；治療后中西醫結合組的中醫癥狀積分下降較西醫組和中醫組明顯 （均P＜0.05）[9]。采用以上中醫辨證分型及檢測方法對60例DR患者分組進行了中醫藥、激光光凝及兩者聯合的療效分析。激光組患者均采用全視網膜光凝，有DME者先行黃斑區格柵光凝治療。中西醫結合治療組的總有效率為86.7%，明顯高于對照組的60.0%（P＜0.05）；治療后的 BCVA 改善明顯優于對照組（P＜0.05）；治療后的CRT改善明顯優于對照組 （P＜0.05）。治療組的血糖、血液流變學及中醫癥狀積分亦較對照組有明顯改善（P＜0.05）[10]。

以上研究表明：中西醫多靶點治療不僅可以減輕黃斑局部水腫、改善視力，還可以有效改善整體的視網膜微血管病變，促進出血、滲出等病理產物的吸收，有效防止病情復發，減少眼內注射次數，降低治療費用及并發癥風險，值得推廣應用。此外，炎癥因子通路學說在DR的發病作用日益受到關注。促炎因子和其他炎性介質可引起DR發生持續的慢性低度炎性反應，與視網膜水腫和血管功能障礙密切相關。益氣養陰中藥組分中廣泛含有免疫調節作用，因此可能對DR的炎性反應靶點產生抑制作用而控制病情。

4 視網膜靜脈阻塞的中西醫多靶點論治

視網膜靜脈阻塞（RVO）是僅次于DR的第2位致盲性視網膜血管疾病，多發于50歲以上的患者，有流行病調查顯示發病率為1%～2%，70歲以上發病率更高。黃斑水腫發生率可達到19%～65%，視網膜、視盤新生血管、玻璃體出血與新生血管性青光眼也是本病常見的并發癥[11]。

RVO常導致視網膜局部無灌注，繼發黃斑水腫、視網膜新生血管形成、玻璃體積血及新生血管青光眼等并發癥。其中黃斑水腫是導致視力下降的主要原因。國際臨床試驗研究認為，全視網膜光凝雖可消退已形成的虹膜新生血管，但卻無預防作用，故不能做常規治療。格柵樣光凝雖能改善黃斑水腫，但對中心視力并無幫助，且僅對低于20/40的患者才具有臨床意義。傲迪適（Ozurdex）為美國Allergan公司研發的新型生物降解緩釋劑，含地塞米松0.7 mg，2009年美國FDA批準其用于RVO黃斑水腫的治療。一項對1256例患者的研究表明[11]：傲迪適在玻璃體腔內抑制黃斑水腫的作用可維持3～6個月。但在治療中可能引發較高比率的高眼壓與白內障并發癥。

2010年美國FDA批準了雷珠單抗用于RVO黃斑水腫的治療，但治療所存在的主要問題是患者對藥物注射依賴性較強，因此建議對于CRVO患者采取6+PRN的球內注射方式。英國皇家眼科學院對RVO治療指南則推薦了3+PRN的治療方式，若3個月治療后視力無提高，則需要6+PRN的注射方式。然而，反復多次的眼內注射可能會影響視功能預后。

中醫眼科認為血瘀、血虛、痰瘀是RVO的其主要證候，與情志內傷、肝腎陰虧等因素有關。多種原因可導致眼底脈道瘀阻、損傷所致血溢脈外。眼底氣血瘀滯、水濕凝聚，而導致黃斑水腫與滲出。根據《血證論》中“凡血證，總以去瘀為要”的治療原則，多采取活血化瘀的方法。唐由之國醫大師對RVO以活血化瘀、理氣通絡為治則，在臨床上取得較佳療效。近年來，應用中西醫結合方法治療RVO及所并發的黃斑水腫產生了重要的臨床意義[12]。課題組將辨證為“氣虛血瘀證”的120例RVO患者分為中醫組（參杞網膜顆粒）、西醫組（胰激肽原酶腸溶片）與中西醫結合組。治療觀察6個月，結果表明：中西醫結合組在治療前后的BCVA、ERG及視網膜出血區面積的改善具有統計學意義（P＜0.05）。對于ME患者，西醫組應用抗VEGF治療，中西醫結合組應用中藥聯合抗VEGF治療，觀察3個月的結果表明:中西醫結合組在治療前后的BCVA、CRT、ERG及黃斑滲漏情況的改善具有統計學意義（P＜0.01）。對于視網膜分支靜脈阻塞伴發黃斑水腫的79例患者進行了單獨應用雷珠單抗與聯合丹參注射液治療的比較，隨訪3個月和6個月，中西醫結合組的BCVA、CRT改善明顯高于西醫對照組（P＜0.05），平均眼內注射次數較對照組明顯減少（P＜0.05）[13]。

國際臨床指南為RVO治療所推薦的抗VEGF與糖皮質激素藥物只是針對本病所伴發的黃斑水腫，并不能同時解決本病所產生的多種病理改變。譬如：出血得不到盡快吸收，不僅會導致視網膜纖維化而損害視功能；也可加重組織細胞的缺血狀態，導致VEGF反復上調，水腫持續反跳。因此，促進視網膜出血的有效吸收及改善其循環狀態，應該是RVO成功治療的重要舉措。事實上，黃斑水腫僅僅是RVO所引起的所有病理靶點中的一個，只有采用針對RVO所有病理靶點的治療，才能獲得滿意的治療效果。

5 新生血管性黃斑病變的中西醫多靶點治療

在新生血管性黃斑病變（n-MD）中，80%～90%的嚴重中心視力下降是由于CNV所引起的。年齡相關性黃斑變性（AMD）是導致不可逆眼盲的主要原因，占所有致盲性眼病的8.7%。其發病率在50～65歲為1.7%～7%，65～74歲為 14.4%～24%，75歲以上者可高達40%～44.4%。其中因發生n-MD的致盲率達到5.1%。而作為一個近視眼大國，中國近視眼人口總數已超過3億。高度近視眼黃斑變性（myopia macular degeneration，m-MD）的發病率也達到1%，其中致盲率可高達26.9%，為世人所矚目。自2006年美國FDA批準雷珠單抗作為n-MD的第一個治療藥物，對于CNV治療的有效性已被大樣本、多中心的隨機臨床試驗所證實，并在臨床上得到了廣泛的應用[1]。

唐由之認為AMD屬“本標虛實”“虛實夾雜”之證。早期以臟腑精氣虛衰為主，隨病程進展逐漸出現痰濁、瘀血，形成本虛標實、虛實夾雜的證候；臟腑辨證主要涉及肝、脾、腎三臟；痰濁、瘀血既是病理產物，又是致病因素。目為上位，汲取五臟六腑之精華濡養，當年老體衰，人體功能減退，腎之精氣漸虧，不能充分推動清陽順利上升，濁陰不能順利下降排出，致眼部血行不暢、瘀血內阻，則必然出現各類眼底病變，如黃斑區視網膜脈絡膜新生血管、出血、水腫、滲出、瘢痕機化等本標虛實之病理改變。在病變整個過程中的治則應以涼血化瘀治其標，養精固腎治其本。對于n-MD的遣方用藥，治以涼血化瘀、益精通絡明目。大多數患者可以穩定病情、改善視功能，有效率在85%以上[14]。

應用中西醫結合對n-MD的治療已有一些成功的報告[15]。陳達夫在《中醫六經法要》中指出：黃斑CNV的發生與各種原因所致的絡傷出血有關，治宜涼血止血。在此理論指導下，對中醫辨證為絡傷出血證的n-MD患者采用生蒲黃湯聯合雷珠單抗治療觀察，結果表明此項中西醫結合治療可以提高患者的視功能與臨床療效，有效減輕黃斑水腫。課題組將中醫辨證為肝腎不足、氣血失調證的w-AMD與m-MD各120例患者納入研究。中醫組采用補肝益腎、生精養血的靈杞黃斑顆粒；西醫組應用雷珠單抗0.5 mg眼內注射。臨床治療觀察3個月，結果表明：中、西藥組患者在治療前后的BCVA、CRT、ERG及黃斑區滲漏的改善具有統計學意義（P＜0.05），而在中西醫結合治療組的形態與功能性改善具有統計學意義（P＜0.01），眼內注射的平均次數也有明顯減少。

當今各國政府與醫學界對于AMD的防治十分重視，英國前首相布萊爾2006年特別強調：對于AMD創新產生的巨大經濟效益將是史無前例的。由此可見，AMD的防治意義重大，已成為全世界面臨的重大衛生健康與經濟任務。我們的臨床經驗是：較之于DR與RVO，n-MD的發病區域更小，VEGF上調的過程也更易得到控制。針對病情給予中西醫靶向治療，可以獲得最大的治療時效，為人類的視覺健康與防盲治盲做出貢獻。

6 小結

隨著老齡化社會的到來，人口平均壽命的增長，糖尿病、高血壓病、高血脂癥等引起的全身系統性疾病有逐年增加趨勢，其發病率與致盲率仍在不斷增高。因此，如何尋求對眼底出血性疾病的有效治療方法已成為眼科領域共同努力的目標。中醫治療從“本”入手，西醫治療從“標”入手，而中西醫結合治療可將“標本兼治”融為一體。臨床實踐充分表明，中醫與西醫對眼底出血性疾病的治療各有其特點。如能取長補短，療效將會更佳。采用優勢互補的中西醫多靶點治療方案，才能真正實現對本病的精準醫學治療，應是目前防治工作的最佳理念與措施?；厥走^去，展望未來：眼底出血性疾病的中西醫多靶點治療時代來到了，讓我們共同努力，克服頑疾！