基于聚類分析的視神經炎患者糖皮質激素治療前后中醫證候學研究

夏燕婷 ，鐘勇 ，孫艷紅 ，曹京源 ，韋企平

視神經炎(Optic Neuritis,ON)是指發生于視神經的任何炎性病變，包括累及視神經的中樞神經系統脫髓鞘疾病，以及各類感染和免疫介導性疾病，以視力急性或亞急性下降伴隨中心視野損害為主要表現，是青壯年喪失視力最常見的視神經疾病之一[1-2]。患眼倏然盲而不見，屬于中醫眼科“暴盲”“目系暴盲”等范疇。治療方面，除了少數有明確感染指征者適用抗生素外，大部分視神經炎多采用糖皮質激素（本文中簡稱“激素”）作為首選治療手段，而大劑量及長期使用糖皮質激素的副作用也漸漸引起臨床醫生的重視。中醫認為糖皮質激素為純陽之品，大劑量及長期使用在副作用漸現的同時對患者的中醫證型變化有顯著影響，故糖皮質激素治療背景下的視神經炎患者的證候特點及證型演變規律有待研究。本研究通過收集符合標準的170例視神經炎患者的中醫證候資料，采用描述性分析及K-均值聚類分析的方法初步歸納總結本病激素治療前后的中醫證型分布規律，以期為中醫辨證論治輔助治療視神經炎、減少大劑量長時間運用激素的副作用以及提高患者生活質量等方面提供參考。

1 對象與方法

1.1 一般資料

收集2012年12月—2016年10月就診于北京中醫藥大學東方醫院眼科的視神經炎患者130例（208只眼）、北京協和醫院眼科的視神經炎患者45例（73只眼），合計175例（281只眼），其中因未復診脫落5例（6只眼），實際有效病例數170例（275只眼）。

1.2 診斷標準、納入標準及排除標準

1.2.1 診斷標準 參考 《視神經炎診斷和治療專家共識》[3]及《視神經疾病中西醫結合診治》[4]等綜合擬定：（1）視力急性或亞急性下降，矯正無助；（2）視神經損害相關性視野損害；（3）相對性傳入性瞳孔障礙（RAPD）或/和視覺誘發電位（VEP）異常；（4）眼底視盤可正常或輕度充血水腫；（5）部分患者發病前或病初可有前額部或眼眶深部疼痛，隨眼球轉動時加重；（6）獲得性色覺異常，以紅、綠色覺障礙為主；（7）除外其它視神經疾病：如缺血性、外傷性、遺傳性、壓迫性及浸潤性、中毒性及營養代謝性視神經病變等；（8）除外視交叉及視交叉后的視路病變和視覺中樞病變；（9）除外其他眼科疾病：如屈光不正、眼前節病變、玻璃體病變、視網膜病變、青光眼等。確診視神經炎必須具備前4項診斷標準，同時應具備后3項排除標準。

1.2.2 納入標準 （1）符合上述視神經炎診斷標準，且為急性發病期患者；（2）年齡16歲（含）至60歲（含）；（3）自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.2.3 排除標準 （1）妊娠期或哺乳期婦女；（2）有明確感染指征者適用抗生素，不適用激素治療者；（3）拒絕使用激素者或有激素使用禁忌癥者；（4）伴有嚴重的心腦血管、肝腎、造血系統等器官系統疾病者或精神性疾病患者；（5）3個月內參與其余臨床試驗者。

1.3 研究方法

1.3.1 糖皮質激素治療方案 參考 《糖皮質激素類藥物臨床應用指導原則》[5]、《視神經炎診斷和治療專家共識》[3]制定視神經炎糖皮質激素治療方案，即根據不同的視神經炎種類，靜滴注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉 （進口藥品準字H20080285，比利時Pfizer生產）0.5 g～1 g/d，3～5 d，后逐漸減量，改用醋酸潑尼松片（國藥準字H12020123，天津力生制藥生產）口服1 mg/(Kg·d)，后根據病情繼續逐漸減量。

1.3.2 觀察方法 采用前瞻性、橫斷面研究，根據對有關暴盲、目系暴盲病的古今文獻調研以及現代有關視神經炎的臨床研究，將視神經炎（目系暴盲）常見伴隨癥狀、體征(包括急性視力下降、視物遮擋、眼痛、頭痛、寒熱、情緒、肢體麻木、出汗情況、食納情況、睡眠情況、二便情況等)以及舌質、舌苔、脈象等組成中醫證候調查表，并進行前期小樣本量研究[6]，最終結合專家意見修正制定 《視神經炎激素治療前后證候觀察表》。

臨床醫師根據要求將患者的基本情況、臨床診斷、專科檢查、病史、激素使用情況、四診信息等準確如實地登錄到證候觀察表中，觀察時間：治療前，治療后28 d（前后3 d內有效）。待研究結束后，由課題組專門人員進行統計學分析，盡可能減少測量性偏倚和選擇性偏倚。

1.4 觀察內容及評價標準

觀察內容：視神經炎患者糖皮質激素治療前及治療后28 d的癥狀、體征及舌脈的頻次、頻率及證候變化。

中醫辨證標準：參照國家中醫藥管理局制定的《中醫病證診斷療效標準》[7]、《中醫眼科學》[8]以及《視神經疾病中西醫結合診治》[4]的“暴盲”“目系暴盲”、視神經炎等有關內容。

1.5 統計學方法

本試驗采用EpiData 3.1(中文版)軟件進行數據錄入（雙人平行錄入），并使用SPSS 20.0統計分析軟件進行統計學分析，數據采用描述性分析、K-均值聚類分析方法(K-Means Cluster Analysis)進行統計分析。使用患者激素治療前后四診信息為變量分別對患者聚類分析，將四診信息的原始數據進行轉換處理后，采用K-均值聚類法統計各個聚類的病例數以及各聚類中證候的頻數，列舉聚為三類、四類、五類并將出現頻率≥30%的表征依次列舉。

表1 激素治療前中醫癥狀、體征分布情況

表2 激素治療后中醫癥狀、體征分布情況

2 結果

2.1 一般資料

本研究實際有效視神經炎病例170例 （275只眼），其中男性77例，女性93例，平均年齡（35.77±14.25）歲。其中視神經脊髓炎相關性視神經炎（NMO-ON）37例 （62只眼）（其中水通道蛋白 4（AQP4）陽性34例（57只眼），髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（MOG）陽性3例（5只眼）），多發性硬化相關性視神經炎(MS-ON)17例（29只眼），其他特發性脫髓鞘型視神經炎74例（116只眼），自身免疫性視神經炎(AON)12例（20只眼），感染性及感染相關性視神經炎9例（15只眼），其他視神經炎21例（33只眼）。

2.2 激素治療前后四診頻次頻率分布

激素治療后患者癥狀、體征明顯增多，其中，失眠少寐、煩躁易怒、口干、怕熱的患者比例明顯升高，此外，激素治療前少見的口干、多夢、口苦、顴紅等癥狀、體征，而在激素治療后出現頻率較高，均有大于四分之一的患者出現該癥狀（表1、表2）。

激素治療后舌質紅、苔薄黃、苔少的患者有一定比例增加。而苔薄白這一正常苔象減少了近三分之一（表3）。而脈沉細、脈細、脈沉這三個脈象的患者均有一定比例的下降，而其余脈象的患者均有增加，以脈細數患者增加的最為明顯（表4）。

2.3 激素治療前證候聚類分析

2.3.1 聚為三類 第一類（83例）：舌淡紅、苔薄白；第二類（32例）：舌淡、乏力、面白唇淡、苔薄白、怕冷、脈沉細、神疲倦怠、少氣懶言、腰酸、多夢、大便溏稀、夜尿；第三類（55 例）：舌紅、腰酸、怕熱、口干、失眠少寐、咽干舌燥、焦慮、乏力、盜汗、煩熱、苔少、煩躁易怒、頭暈、男子遺精或女子月經量少、多夢。

表3 激素治療前后舌質、舌苔頻率分布變化

表4 激素治療前后脈象頻率分布變化

2.3.2 聚為四類 第一類（30例）：腰酸、苔少、舌紅、乏力、男子遺精或女子月經量少、咽干舌燥、頭暈、神疲倦怠、失眠少寐、盜汗、口干、舌木、脈細、苔薄黃、耳聾；第二類（69例）：舌淡紅、乏力、苔薄白、脈沉細、少氣懶言、舌淡；第三類（34例）：苔薄白、舌淡、怕冷、脈沉細、腰酸、頭暈、乏力、面白唇淡、神疲倦怠、脅滿脹痛、胸悶。第四類（37例）：煩躁易怒、怕熱、舌紅、失眠少寐、煩熱、焦慮、脈細數、咽干舌燥、盜汗、苔黃、口干、苔薄黃、顴紅、脅滿脹痛、多夢。

2.3.3 聚為五類 第一類（61例）：乏力、舌淡紅、少氣懶言、脈沉細、苔白、苔薄白；第二類（30例）：怕冷、苔薄白、面白唇淡、多夢、腰酸、乏力、舌淡紅、脈沉細、胸悶、健忘、頭暈；第三類（33例）：舌紅、怕熱、煩躁易怒、煩熱、失眠少寐、盜汗、咽干舌燥、焦慮、口干、多夢、苔黃、顴紅、苔薄黃、脈細數；第四類（25例）：腰酸、苔少、男子遺精或女子月經量少、脈細、口干、舌紅、失眠少寐、咽干舌燥、神疲倦怠、頭暈；第五類（21 例）：舌淡、脈沉細、苔薄白、善太息、多夢、腰酸、胸悶、耳鳴。

2.3.4 聚類分析 從聚類的結果看，聚為三類時，第一類組內四診信息過少，流失大量表征，無法判定分類。而聚為五類時第五類和第二類癥狀重合率高達63.5%，兩類差異較小可合并，結合臨床情況及及不同聚類數的合理性，聚四類每組證侯相對較為穩定，四診信息重合率較低（表5）。

表5 激素治療前證候聚類分析

2.4 激素治療后證候聚類分析

2.4.1 聚為三類 第一類（104例）：口干、多夢、失眠少寐、舌紅、焦慮、煩躁易怒、顴紅、舌淡紅、盜汗、煩熱、咽干舌燥、脈細數、脈弦、怕熱；第二類（39例）：少氣懶言、乏力、怕冷、多夢、神疲倦怠、失眠少寐、手足麻木、健忘、面白唇淡、口干、眼干、脈沉細、苔薄白、舌淡；第三類（27例）：神疲倦怠、腰酸、失眠少寐、耳鳴、男子遺精或女子月經量少、喜太息、舌紅、脅滿脹痛、脈細、面白唇淡、苔少、苔薄白。

2.4.2 聚為四類 第一類（65例）：口干、焦慮、多夢、煩躁易怒、失眠少寐、舌紅、煩熱、怕熱、盜汗、顴紅、脈細數、舌淡紅、浮腫、咽干舌燥、心悸；第二類（27 例）：舌紅、顴紅、口苦、胸悶、神疲倦怠、失眠少寐、苔少、大便干結、脈弦細、乏力、多夢、手足麻木、咽干舌燥、口干、腰酸、焦慮、尿赤、面色萎黃、脈弦、苔薄白；第三類（35例）：失眠少寐、煩躁易怒、顴紅、神疲倦怠、舌淡、乏力、苔薄白、面白唇淡、健忘、多夢、怕冷、心悸、脈沉細、耳聾、喜太息、腰酸、口苦、咽干舌燥、口干、頭痛、脅滿脹痛、眼干、少氣懶言、焦慮、男子遺精或女子月經量少、胸悶、脈細數；第四類（43例）：手足麻木、脈弦、怕冷、舌淡紅、煩躁易怒、多夢、自汗、舌淡胖、乏力、苔薄黃、口干、胸悶、少氣懶言、苔黃。

2.4.3 聚為五類 第一類（27例）：失眠少寐、多夢、自汗、煩躁易怒、怕冷、乏力、胸悶、手足麻木、苔黃、少氣懶言、舌淡胖、脈弦、神疲倦怠、舌淡紅、苔白、健忘；第二類（34 例）：顴紅、腰酸、舌紅、失眠少寐、口干、苔少、多夢、脈弦、大便干結、胸悶、焦慮、咽干舌燥、盜汗、心悸、易怒煩躁、舌淡紅、乏力；第三類（38例）：口干、舌淡紅、易怒煩躁、手足麻木、苔薄黃、口苦、頭痛、浮腫、失眠少寐、多夢、脈弦、舌木、多食易饑、盜汗；第四類（30例）：失眠少寐、易怒煩躁、神疲倦怠、舌淡、乏力、顴紅、面白唇淡、苔薄白、多夢、健忘、怕冷、心悸、脈沉細、腰酸、喜太息、耳聾、口苦、口干、男子遺精或女子月經量少、眼干、五心煩熱、脅滿脹痛、頭痛、少氣懶言、咽干舌燥；第五類（41例）：煩熱、舌紅、失眠少寐、口干、煩熱、怕熱、苔白膩、顴紅、脈細數、胸痛、多夢、多食易饑、盜汗。

2.4.4 聚類分析 從聚類的結果看,聚為四類時，第一類有53.3%體征與第三類相同，差異較小可合并；第三類超過30%的癥狀、體征及舌脈等多達27項。聚為五類時，第一類有56.3%體征與第四類相同，兩類差異較小可合并；第二類58.8%體征與第四類相同，兩類差異較小可合并；第四類超過30%的癥狀、體征及舌脈等多達25項。根據聚類分析的合理性并結合臨床情況分析，聚為三類時各類間癥狀、體征及舌脈等重合率較低，出現的四診信息數量比較合理（表6）。

2.5激素治療前后各證型聚類例數對比

經聚類分析可見視神經炎患者激素治療前后證型變化明顯，各證型視神經炎經激素治療后患者均有較大比例轉化為陰虛火旺證，且激素治療后所有患者均有一定程度的陰虛表現（表7）。

表6激素治療后證候聚類分析

表7 激素治療前后各證型聚類例數對比

3 討論

行業內專家共識[3]已明確指出糖皮質激素是大部分視神經炎的首選治療手段，與此同時大量長期或反復使用激素治療所產生的副作用已引起更多眼科醫師的關注和擔心。早在90年代就有學者嘗試用中醫藥理論來分析歸納激素的性味歸經，指出糖皮質激素其味甘、其性大熱，歸經屬心、肝、膽、脾、腎經，可大補元氣、醒神開竅、溫陽固脫，并可納氣平喘、疏利肝膽等，故應為“純陽溫熱”之品[9]。韋企平[10]通過大量的臨床實踐發現，隨著激素在視神經炎的普遍應用，其大熱溫陽之性對于本病的中醫證型產生了較大的影響，故臨床應在中西醫結合治療本病的過程中關注證型變化，并在遣方用藥中隨證化裁方藥。

近年來，多元統計分析已廣泛應用于中醫證候學的研究[11]。四診信息作為證型劃分的最原始單元，為證型的確定提供依據，不同的證候舌脈在相似患者中往往會同時出現，這也是臨床辨證分型的基本思維。而不同的醫生通過臨床辨證對證型分類，雖有一定的標準，但實際操作起來確是“仁者見仁、智者見智”。所以本研究采用聚類分析法，以四診信息為自變量，通過對其內在的、非線性、不連續的信息加以客觀提取，把其中關聯系數較高的信息劃歸一類，最終形成證型分類。結果顯示受試者在激素治療前證型可聚為四類，包括肝腎陰虛證、氣血兩虛證、脾腎陽虛兼有肝郁證以及肝經實熱兼有熱盛傷陰證。而患者接受激素連續治療28 d后證型可聚為三類，包括陰虛火旺證、氣血兩虛兼有陰虛證以及腎虛肝郁證。可明顯看出由于激素大劑量且較長時間使用，可導致視神經炎患者的中醫證型發生顯著改變。激素治療后的三個證型均有陰虛之表現，其中陰虛火旺證的患者占到了近三分之二。當大劑量的激素作用于人體后，早期多出現陽氣亢盛，繼則耗損陰精，陰精不能內斂而至腎陰虧損，陰虛火旺之證。可見糖皮質激素作為陽熱味甘之品，有中醫 “壯火食氣”之意，使用過程中療效顯現的同時患者易“熱盛而陰虛”。尤其是大劑量較長期使用更易 “推波助瀾”，助陽傷陰，所謂“陽盛則陰病”，腎中之陰精暗耗，以致腎陰虧損，陰不制陽，虛火內生，故不難理解在視神經炎患者大量激素使用的過程中陰虛火旺證候漸現，本研究結果與臨床實際所見基本相符。

《素問·四氣調神大論》曰：“是故圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂，此之謂也。夫病已成而后藥之，亂已成而后治之，譬猶渴而穿井，斗而鑄錐，不亦晚乎”。故在激素治療視神經炎的過程中，外源性陽剛之品作用于人體，陽初顯盛而陰虛火旺漸現時，應及時投用滋陰降火藥。現代眼科名老中醫莊曾淵用朱丹溪“相火論”學說解釋激素不良反應并加以臨床應用和驗證。認為大劑量激素應用的不良反應屬相火妄動，應滋陰降火。長期激素治療可使下丘腦-垂體-腎上腺軸系統反饋抑制，激素分泌不足導致激素依賴，宜溫補腎陽，無論滋陰、補陽都應注意陰陽互根，用藥兼顧陰中求陽，陽中求陰，以達到陰陽平衡，有助病情穩定和恢復[12]。而韋企平在大量的臨床實踐中總結經驗，針對激素使用早期視神經炎患者易出現的陰虛火旺證，以滋陰清熱、壯水制火為法，用增液地黃湯為基本方治療[10]。臨床研究證實可以不同程度減輕激素治療本病的副作用，改善患者的癥狀、體征，提高患者的生活質量。尤其是對病程長或病情反復，需要重復激素治療的病例，中藥參與治療有更積極的臨床價值。

不足與展望：（1）由于本研究納入患者主要來自外省市，且大多數是疑難病例或復發病例，臨床特點是病程長，并經過以激素治療為主的多種藥物治療，且在既往藥物效應下其中醫證型已有不同變化。因此，我們的臨床研究結果可能存在一定的選擇偏倚。（2）本研究雖進行病因分類，但由于病例數限制，不同病因的視神經炎中醫證型是否存在差異未能進一步研究。（3）研究周期僅1個月，而臨床也發現隨著激素的減量及病程的延長，激素的純陽藥效漸減，亦會陰損及陽，陽虛更顯，證型也隨之變化。故今后應進行更長周期及大樣本的多中心研究，以便更客觀評價該病激素治療和序貫減量過程的中醫證候變化規律，及時調整適宜新證型的中醫方藥，從而達到增效減毒，促進視功能改善，減少視神經炎復發的目的。