T1～2期伴1～3個腋窩淋巴結轉移術后未行放射治療乳腺癌患者的局部復發風險及生存分析

婁立平，史振東，劉晶晶，楊曉楠，張瑾

乳腺癌是目前女性發病率最高的癌癥，2018年居美國女性腫瘤的首位，居女性癌癥死亡的第2位［1］。而乳腺癌在我國也已成為女性發病率第一的惡性腫瘤，每年新發病例約26.9萬［2］。放射治療是乳腺癌患者的重要輔助治療方法，對于局部區域復發高危的患者，根據目前相關指南或共識建議，腫瘤直徑＞5 cm和陽性腋窩淋巴結（axillary lymph nodes，ALNs）≥4枚的患者應接受術后放射治療（postmastectomy radiotherapy，PMRT）。然而，在1～3個陽性ALNs的早期乳腺癌患者中PMRT的使用存在一些爭議。既往回顧性分析顯示，對于1～3個ALNs陽性乳腺癌切除術后接受輔助全身治療而無PMRT患者的10年局部復發率（LRR）相對較低，為6%～10%，某些亞組患者可能會受益于PMRT［3］。早期乳腺癌臨床試驗協作組（EBCTCG）薈萃分析結果也顯示，即使接受了全身治療，PMRT仍能降低局部區域復發和乳腺癌相關死亡［4］。然而，最近有兩項重要的研究表明，1～3個ALNs陽性患者接受區域淋巴結放療后生存獲益不明顯［5-6］。而2016年美國臨床腫瘤學會也強烈建議將PMRT用于T1～2期伴1～3個陽性ALNs的原發性乳腺癌患者［7］。乳腺癌是一種高度異質性的腫瘤，分子分型不僅反映了腫瘤細胞的內在本質，還可以提供更多的預后信息以促進治療決策。本研究旨在通過將分子分型與臨床病理特征相結合分析，為進一步完善PMRT的個體化適應證提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2009年1月—2012年12月我院接受手術治療的乳腺癌患者。納入標準：（1）單側接受根治性乳房切除術的女性患者。（2）術前未行新輔助化療或其他抗腫瘤治療。（3）術后未行輔助放療。（4）根據2016年美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）乳腺癌分期標準，術后病理分期為伴1～3個淋巴結轉移的pT1-2N1M0期。（5）病理資料和治療資料完整。（6）既往無惡性腫瘤病史。排除標準：（1）4個及以上陽性ALNs。（2）術后病理免疫組化提示人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）陽性的患者（并非所有HER-2陽性患者均行規范靶向治療，因此將此類患者排除）。（3）行術后輔助放療的患者。

1.2 臨床和病理特征 共有489例患者納入了研究，所有患者均接受完整規范輔助化療，化療方案以蒽環類和紫杉類為主，其中425例術后病理示激素受體［雌激素受體（ER）/孕激素受體（PR）］陽性患者均接受5年輔助內分泌治療，臨床病理特征見表1，診斷時患者年齡27～89歲，中位年齡52歲。50例患者接受了標準根治術（Halsted術式），439例患者接受了改良根治術。腫瘤病理類型包括浸潤性導管癌472例，浸潤性小葉癌10例，髓樣癌5例，黏液癌2例。

Tab.1 Comparison of 5-year local recurrence rate,disease-free survival rate and overall survival rate between patients with different clinicopathological features表1 不同臨床病理特征患者5年局部復發率、無病生存率及總生存率的比較

1.3 乳腺癌分子分型方法 按照2017年中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范［8］確定的分類方法，患者被分為3種亞型，主要基于其原發腫瘤的免疫組化（IHC）指標：Luminal A型（ER/PR陽性，HER-2陰性，Ki-67＜20%）；Luminal B（HER-2陰性）型（ER/PR陽性，HER-2陰性，Ki-67≥20%）；三陰型（ER和PR陰性，HER-2陰性）。

1.4 隨訪 患者術后5年內每半年復查1次，5年后每1年復查1次。復查內容包括乳腺鉬靶、B超、CT、全身骨顯像（ECT）等。通過電話、查閱病歷等方式進行隨訪，隨訪時間截至2018年6月。主要觀察終點是LRR，次要觀察終點是無病生存率（DFS）和總生存率（OS）。局部復發定義為無論是否存在遠處轉移灶，出現術區同側胸壁或同側區域淋巴結內的任何復發，包括腋窩，鎖骨上下和內乳淋巴結復發。無病生存時間定義為從手術日期至發現復發轉移的時間。總生存時間定義為從手術日期到乳腺癌死亡或最后1次隨訪。

1.5 統計學方法 使用SPSS 25.0軟件進行統計分析。單因素生存分析采用Kaplan-Meier法，采用Log-rank檢驗比較組間生存率。3種分子分型患者間基線特征的分布及組間生存率的比較采用χ2檢驗。多因素分析采用Cox比例風險模型。雙側P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同分子分型患者的臨床病理特征分布情況 Luminal A型229例（46.8%），Luminal B（HER-2陰性）型196例（40.1%），三陰型64例（13.1%）。與Luminal A型相比，Luminal B（HER-2陰性）型和三陰型組織學Ⅲ級的比例更高（Ρ＜0.01），除組織學分級外各分子分型之間在臨床病理特征方面基線均衡可比（P＞0.05），見表2。

2.2 局部復發和生存情況 全組患者隨訪5～115個月，中位隨訪時間為75個月，患者總體5年、10年LRR分別為8.9%和13.4%；5年、10年DFS分別為86.1%和76.5%；5年、10年OS分別為93.3%和86.8%。所有患者中共有40例死亡，92例發生復發和轉移的患者中，52例發生局部復發時伴有遠處轉移。此外，11例患者在≥2處發生復發。局部復發部位如下：胸壁20例，鎖骨上區26例，腋窩11例，內乳區6例。52例復發患者中Luminal A型18例，Luminal B（HER-2陰性）型21例和三陰型13例。

2.3 Kaplan-Meier法單因素生存分析 結果顯示不同年齡、pT分期、分子分型分組的未行PMRT早期乳腺癌患者的5年LRR、DFS和OS比較差異有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01），見表1。

2.4 基于分子分型的分層生存分析 對未接受PMRT的489例患者按照分子亞型進行分層分析顯示，Luminal A型和Luminal B（HER-2陰性）型之間5年LRR、DFS和OS差異均無統計學意義（χ2分別為1.027、0.344、0.349，均P＞0.05）；三陰型5年LRR高于Luminal A 型和 Luminal B型（χ2分別為 7.963、4.222，均P＜0.05），5年DFS低于Luminal A型和Luminal B型（χ2分別為6.652、4.229，均P＜0.05），5年OS低于Luminal A型和Luminal B型（χ2分別為9.968、6.515，均P＜0.05），差異有統計學意義，見圖1。由于Luminal A型和Luminal B（HER-2陰性）型各指標間無差異，將兩者合并為非三陰型，進一步對分子分型進行亞組分析顯示，三陰型5年LRR高于非三陰型（19.0%vs.7.4%，χ2=7.955，P＜0.01），5年DFS和5年OS均低于非三陰型（DFS：76.0%vs.87.7%，χ2=6.576，P＜0.05；OS：83.1%vs.94.7%，χ2=10.693，P＜0.01），差異有統計學意義。

2.5 多因素Cox回歸分析 以局部復發（有局部復發=1，無局部復發=0）、無病生存（有復發轉移=1，無復發轉移=0）、總生存（死亡=1，生存=0）為因變量，年齡（≤35歲=1，＞35歲=0）、pT分期（T2=1，T1=0）、分子分型［Luminal A型=0，Luminal B（HER-2陰性）型=1，三陰型=2］為自變量進行多因素Cox回歸分析，結果表明，年齡≤35歲、pT2分期和三陰型是影響LRR的獨立不良預后因素。年齡≤35歲和三陰型是影響DFS和OS的獨立不良預后因素，見表3。

3 討論

對于乳腺癌根治術后是否所有的T1～2N1M0期患者均需要放療目前尚存爭議，且不同時間段的不同研究報道的LRR具有一定的差異［9-10］。McBride等［3］分析了MD Anderson癌癥中心的數據表明接受乳房切除術和全身治療的乳腺癌患者發生局部復發的風險與治療的年代高度相關，近年來可能由于大多數乳腺癌切除術后患者采用現代輔助全身治療從而使得未行PMRT患者的LRR明顯降低。隨著近年來全身治療的不斷規范和進步，乳腺癌術后患者的10年LRR已由上世紀80年代的12%～30%降低到目前的5%～10%，因此，在特定的人群中放療帶來的長期生存獲益可能減少。那么，隨著患者LRR逐漸降低，PMRT可能不會使所有1～3個ALNs陽性患者受益。同時由于pT1～2N1M0期乳腺癌患者存在異質性，部分低危患者的局部區域復發率＜10%，這部分患者行PMRT的長期獲益很低，可能不需要放療。

Tab.2 Distribution of clinicopathologic characteristics in patients with different molecular subtypes表2 不同分子分型患者的臨床病理特征分布 例（%）

Fig.1 Survival curves of patients with different molecular subtypes圖1 不同分子分型患者的生存曲線

既往有研究報道分子分型可預測乳腺癌的復發和存活率［11-13］。不同分子分型乳腺癌的生物特性不同，預后也存在差異。有很多研究報道了單個分子標志物（ER，PR，HER-2和Ki-67等）評估預后的價值，但結果大都不一致，因此單個分子標志物可能無法準確反映腫瘤之間的內在生物學差異［14］。Moo等［15］開展的一項針對1～3個ALNs陽性的T1～2乳腺癌患者的大型隊列研究顯示分子分型與LRR無關，但與無局部復發生存率（LRFS）和OS相關，因此得出結論，分子分型不是LRR的獨立預測因子，無法預測可受益于PMRT的患者。但Wen等［16］的研究表明分子分型與5年LRR和5年LRFS有關，分子分型可用來預測局部復發風險。因此1～3個腋窩淋巴結陽性的早期乳腺癌患者的分子分型與LRR及預后的關系值得討論。在Lai等［13］的報道中，三陰型乳腺癌患者的LRR更高。而在本研究中發現三陰型乳腺癌的5年LRR更高，三陰型乳腺癌的局部復發風險比LuminalA型高2.97倍，因此分子分型有助于個體化區別1～3個腋窩淋巴結轉移的早期乳腺癌患者的局部復發風險。筆者建議對局部復發風險較高的三陰型乳腺癌術后行PMRT以減少局部復發風險改善預后，但三陰型乳腺癌仍是一個挑戰，并且需要進一步研究以確定有助于改善該亞組患者生存結局的機制。

Tab.3 Multivariate Cox regression analysis of factors affecting local recurrence,disease-free survival and overall survival of patients表3 影響患者局部復發、無病生存及總生存的多因素Cox回歸分析

關于局部復發危險因素，本研究還發現年齡≤35歲及pT2期是影響LRR的獨立危險因素。既往的研究發現年輕患者比老年患者復發的風險更高，年輕患者的高復發風險可能與腫瘤更具侵襲性，分化程度更差，S期細胞比例較高，淋巴血管侵犯的風險更高，ER陰性比例更高等有關［17］。Wen等［16］發現，≤35歲的乳腺癌患者的LRR風險比＞35歲患者高。Yin等［18］報道，年齡＜40歲與無PMRT的T1～2N1期患者的LRR風險較高有關。李明等［19］發現T2期乳腺癌患者的10年LRR高于T1期患者。這與本研究結果相一致。

本研究是一項回顧性分析，具有一定的局限性，可能存在選擇偏倚，本研究的中位隨訪時間較短，盡管大多數局部復發事件發生在治療后的前5年內，仍需要進一步擴大樣本量和延長隨訪時間，這些因素可能在一定程度上也影響了結果，本研究結果仍將有助于確定可能受益于PMRT的N1早期高風險乳腺癌患者。

總之，使用分子分型有助于個體化區別1～3個腋窩淋巴結轉移的pT1～2N1M0乳腺癌患者的局部復發風險。年齡≤35歲、pT2分期及三陰型乳腺癌是影響1～3個ALNs轉移術后未行PMRT的早期乳腺癌患者LRR獨立不良預后因素，因此建議對年齡≤35歲、pT2分期及三陰型乳腺癌患者行PMRT，從而降低局部復發風險并改善預后，以實現個體化、精準化的治療。