骨關節炎的常見治療

馮彬

【中圖分類號】R287【文獻標識碼】B【文章編號】1672-3783（2019）08-03--01

骨性關節炎（ Osteoarthritis，OA）是一種以關節軟骨的變性，破壞及骨質增生為特征，以疼痛，關節活動障礙為主要臨床表現的慢性退行性關節病。據調查，骨關節炎的總患病率約為15%，40歲以上的患病率則為10%-17%，60歲以上達50%，而在75歲以上則高達80%，該病的致殘率可高達53%。OA對人體危害很大，尤其危害老年人健康，給廣大患者造成痛苦及沉重的經濟負擔。在世界范圍內，隨著人口老齡化進程，到2020年OA將成為第四大致殘性疾病，而我國將成為世界OA患病人數最多的國家，因此尋求一種有效的治療方法以改善患者的生活質量，越來越得到醫生和患者的關注，本文將進一步分析關于骨關節炎的問題。

1 OA的發病機制

（1）軟骨細胞凋亡

軟骨細胞是關節軟骨中唯一的細胞，關節軟骨的穩定依賴于軟骨細胞，而軟骨細胞又可以維持細胞外基質的平衡，因此，損害軟骨細胞的功能和存活將會導致關節軟骨的損害。軟骨細胞負責胞外基質的合成和更新，維持基質的完整。軟骨細胞凋亡是關節軟骨退行性改變的病理因素之一。細胞凋亡是細胞程序性死亡的類型之一，包括一系列形態學改變，如細胞核固縮核裂解、質膜出泡。此外，還伴隨一系列生化特征的改變，如線粒體外膜的通透化，效應分子的激活，以及代謝酶的激活。細胞凋亡是一種高度節制性的調節方式，參與細胞的發育、穩態、衰老和死亡的過程。

（2）基質蛋白酶

關節軟骨是覆蓋在關節內骨表面的一層軟骨組織，主要由軟骨細胞和細胞外基質（Extracellular matrix，ECM）組成。ECM主要由組織液、I型膠原（Type II collagen，C II）和蛋白多糖組成。OA的發生主要是由軟骨細胞凋亡和ECM降解引起，且二者密切相關。ECM在關節軟骨生理病理變化中具有重要作用，參與調節軟骨的合成和分解代謝平衡。在OA中，軟骨細胞等會產生多種導致關節軟骨代謝平衡的細胞因子。這些細胞因子會影響軟骨細胞的代謝平衡，促進蛋白水解酶的分泌，從而促進關節炎的進程。

（3）細胞因子

OA是由多種因素引起的，多種細胞因子在疾病的發生發展中起著重要的作用。軟骨細胞在軟骨內成骨化中受到多種關鍵的生長因子和轉錄因子的緊密調節，包括轉化生長因子β（Transforming growth factor β，TGF-B） ，成纖維細胞生長因子（ Fibroblast growth factors， FGFs）等。TGF-B能抑制軟骨細胞肥大和成熟，因此，TGFB信號傳導的喪失與軟骨損傷有一定的相關性。

（4）基因遺傳性

OA是一種多因素疾病，具有很強的遺傳成分，遺傳概率為40%-65% ，且與關節部位有關。與OA相關基因的鑒定將有助于揭示其發病機制，并為OA的基因靶向治療提供方向。研究者對大量OA患者及正常人進行了相關基因的全基因組關聯分析研究（Genome wide as-sociation study ，GWAS） ，結果顯示，在OA患者中，有近80個基因發生突變或出現單核苷酸多態性（Single nucleotide poly morphism， SNPs）的改變。其中一些基因是重要的結構或是與ECM相關的因子，如Wnt通路中關鍵的信號分子Sfrp3，骨形態基因蛋白（Bone morphogenetic protein， BMP）通路中的Gdf5和TGFB信號通路中的Smad3。此外，在表觀遺傳學中發現，一些miRNA也調節軟骨細胞中基因的表達。

2 OA的治療藥物

（1）抗炎鎮痛藥

2000年，歐洲風濕病防治聯盟在OA的治療指南中，將對乙酰氨基酚和非甾體抗炎藥作為OA的一線治療藥物。NSAID 類藥物具有鎮痛和抗炎的作用。NSAIDs 在關節滑液中具有較長的半衰期，使藥物容易在髖關節處累積。在OA患者中，NSAIDs主要緩解患者癥狀，如疼痛、腫脹和僵硬等。

（2）氨基葡萄糖和軟骨素

氨基葡萄糖（ Glu-cosamine ，GL）和軟骨素（ Chondroitin，CH）作為營養補充劑已獲得廣泛應用，是兩類潛在的軟骨保護劑和OA治療藥物。GL大量表達于關節軟骨、關節液中，其作為一種天然氨基單糖衍生物，是軟骨基質中合成蛋白聚糖必需的成分。GL參與透明質酸和聚氨基葡萄糖的合成，是健康關節軟骨的組成成分，其能促進軟骨基質膠原蛋白合成，刺激軟骨細胞產生蛋白多糖，抑制MMPs的表達，維持軟骨代謝平衡。

（3）糖皮質激素

糖皮質激素治療OA具有雙重作用，一方面，糖皮質激素能夠降低毛細血管通透性，減輕0A患者因炎性反應造成的病灶處充血、炎性細胞浸潤及組織液滲出;通過抑制炎性因子（如IL-6.TNF.INF等）的釋放，降低血管內皮細胞對白細胞的黏附;還能生成皮質素與脂調素等特異性蛋白，抑制磷脂酶A2活性，減少PGE2和白三烯的合成與釋放，從而減緩炎癥進程。另一方面，糖皮質激素能夠抑制軟骨細胞增殖、促進軟骨細胞凋亡而導致關節損傷;影響軟骨基質細胞新陳代謝，破壞軟骨下骨生理環境;還能抑制關節內神經末梢的本體感覺和痛覺傳導，導致關節在患病情況下繼續負重，加重病情。

3 骨關節炎的具體治療方法

（1）干細胞療法

通過軟骨生成細胞或軟骨組織移植替換損傷的關節軟骨是治療OA的一條潛在途徑。研究表明，誘導人類多能干細胞向軟骨生成細胞分化具有可行性，干細胞療法是治療OA的新型療法。TGFB與Wnt協同能夠刺激成骨細胞和軟骨細胞分化，Craft等發現，在多功能干細胞（ Pluripotent stem cells ， PSCa）衍生的軟骨祖細胞中激活TGFf信號通路，能夠促進軟骨細胞發育，這種TGFβ處理的細胞能夠在體外和免疫缺陷小鼠體內形成穩定的軟骨組織。人類骨髓間質細胞（ Marrow stromal cell， MSCs）具備造血和免疫調節功能，還包含小部分促進骨骼分化的干細胞。

（2）靶向治療法

靶向療法是指在治療的過程中有目的地針對某一特定目標或部位，使藥物準確到達病變區域，從而減少藥物用量及降低不良反應。應用的技術有單克隆抗體靶向治療等。抑制NGF能夠緩解OA和慢性腰背疼等引起的慢性疼痛，美國再生元公司研發出一種單抗藥物Fasi-numab，可通過靶向結合NCF蛋白，阻斷其活性，從而減輕OA患者疼痛。Fasinumab 與安慰劑相比具有顯著療效，臨床上用于對當前鎮痛療法治療不耐受且伴有髖關節或膝蓋中重度骨關節炎患者。

（3）基因療法

基因療法中最關鍵的步驟是找到促進軟骨恢復的過表達蛋白和基因，通過基因轉染技術將基因或序列導入細胞中，取代或矯正缺陷基因，實現治療遺傳性疾病的目的。臨床研究表明，基因療法能夠改變OA患者代謝和炎癥的平衡，可能成為關節軟骨和軟骨修復潛在的治療策略。基因療法可以誘導治療因子的過表達或抑制關節退行性病變相關基因的表達。基因療法分為以下幾個類型：生長因子，轉錄因子，抗炎因子，軟骨細胞增殖、分化、成熱相關的信號蛋白，胞外基質蛋白和胞外基質蛋白受體。

（4）中藥辨證施治

本病隨著年齡增加患病率逐漸提升，隨年齡增長，氣血虧虛，肝腎不足，筋骨失于灞養，日久退化形成骨性關節炎。因此，臨床中藥處方常以補益肝腎及氣血為基礎方藥，并根據外感邪氣的不同加減用藥。針對膝痹氣血不足合并肝腎虧虛證，處方：熟地黃、當歸、川芎、白芍、干姜、骨碎補、五加皮各10g，丹參、木瓜各20g秦艽、羌活、高良姜、延胡索各15g，此方功效溫經散寒、祛風除濕，并能舒筋活絡止痛。

（5）西藥治療經驗

患者以疼痛為主訴，在無特殊禁忌癥情況下，治療可以止痛為先，緩解病情，尤適用于輕癥骨關節炎患者。而非甾體類抗炎藥物（NSAID）既可以止痛又有抑制炎癥反應功效，如塞來昔布膠囊200 mg，每天1次，常能取得良效。但此類藥物會增加胃腸道反應以及心血管事件的發生，因此有此類風險者需謹慎使用。對于急性疼痛發作，使用NSAID類藥不能充分緩解，可適當給以口服曲馬多緩釋片100 mg，早晚各1次。必要時可結合局部膏藥外敷、肌肉注射及靜脈注射予以治療。

（6）手術治療

對于內科保守規范治療無效的患者，可根據影像學特征判斷需要采取的手術治療。如以關節增生并軟骨游離體卡壓關節間隙者，可通過關節鏡手術處理，通過關節鏡沖洗關節間隙內的碎骨片或雜質，減輕壓迫癥狀，進行游離體摘除。面關節軟骨已經磨損而單側間隙為主者，肢體力線不平衡，可采用截骨術或單髁置換治療，糾正下肢力線，恢復原有負重能力。病變甚者，采用全膝關節表面置換術，由此減輕骨關節炎疼痛癥狀，恢復患肢功能。

4 總結

骨性關節炎屬于慢性進展性關節病變，病程隨著年齡增長逐漸增加。而且此疾病的治療目的在于緩解來診患者的疼痛，阻止以及延緩病情快速惡化，可通過醫生的干預措施和病人個體的生活習慣改變，保護關節功能，改善生活質量。同時，此病應根據辨證進行個體化論治，充分考慮患病主導因素、受累關節部位、局部炎性反應、伴隨癥狀以及對治療后效果的期望值給予治療。可以將治療分為保守方式及手術方式，早中期以保守為主，晚期必要時可進行手術治療，這種治療理念及措施值得推廣與傳承。

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