補(bǔ)腎解毒通絡(luò)方聯(lián)合甲氨蝶呤治療活動期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者滑膜病變的研究*

袁敏芳 何奕坤 董衛(wèi)江 楊光輝# 曹雅紅 王佳瑩

1 浙江省桐鄉(xiāng)市中醫(yī)醫(yī)院 浙江 桐鄉(xiāng) 314500 2 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 上海 201203

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA），是一種病因隱匿的慢性、以炎癥性滑膜炎為主要表現(xiàn)的系統(tǒng)性疾病，在女性中的發(fā)病率要顯著高于男性。有研究表明，滑膜炎產(chǎn)生的致炎因子不僅會直接作用于膝關(guān)節(jié)，加重炎癥反應(yīng)，還可以作用于調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)軟骨代謝的一些細(xì)胞因子和蛋白，加速骨組織的退化，形成惡性循環(huán)，造成肢體殘廢的嚴(yán)重后果[1]。我們在甲氨蝶呤治療活動期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者滑膜炎的基礎(chǔ)上，觀察了補(bǔ)腎解毒通絡(luò)方對于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2017年1月-2018年4月被我院門診治療的處于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動期患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字表的方式分為治療組和對照組各30例。治療組男2例，女28例；平均年齡39.75±9.36歲；平均病程9.52±6.73年。對照組男3例，女27例；平均年齡41.25±11.65歲；平均病程9.39±7.88年。兩組患者在性別、年齡、病程方面無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》（2002版）制訂的RA證候辨證標(biāo)準(zhǔn)[2]；西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2009年美國風(fēng)濕病學(xué)會及歐洲抗風(fēng)濕協(xié)會提出的RA分類標(biāo)準(zhǔn)[3]，評分在6分或以上，確診為RA。活動期RA診斷標(biāo)準(zhǔn)：據(jù)EULAR的RA活動期診斷標(biāo)準(zhǔn)，疾病活動度積分DAS28＞2.6。在研究開始前進(jìn)行藥物過敏試驗，確認(rèn)研究對象對本次研究的所有藥物無過敏反應(yīng)。為了避免因心理差異對研究結(jié)果造成影響，我們對兩組患者采用隨機(jī)、雙盲的方法進(jìn)行研究。

1.3 研究方法：治療組服用補(bǔ)腎解毒通絡(luò)方，其組成成分及服用標(biāo)準(zhǔn)為：全蝎3g，生甘草6g，羌活、牡丹皮、芍藥、烏梢蛇各9g，仙茅、淫羊藿、續(xù)斷、青風(fēng)藤、生地黃、姜黃各15克，忍冬藤、腫節(jié)風(fēng)各30g，由桐鄉(xiāng)市中醫(yī)醫(yī)院中藥房提供并代煎，每日2次，每次200ml。對照組服用安慰劑中藥水（包含十分之一的白虎加桂枝湯藥物含量，其氣味、口感與補(bǔ)腎解毒通絡(luò)方接近。）兩組都用同等劑量的甲氨蝶呤每周1次，每次10mg口服。（上海信誼藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020644)。療程為3個月。治療結(jié)束，采用高頻超聲觀察補(bǔ)腎解毒通絡(luò)方對活動期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者滑膜病變的治療效果進(jìn)行評估。

1.4 觀察指標(biāo)：記錄治療前后關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、28處關(guān)節(jié)疾病活動度評分（DAS28）、疼痛評分（VAS）、健康評估（HAQ）、血沉（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP)、類風(fēng)濕因子(RF)、白介素1（IL-1)、腫瘤壞死因子α(TNF-α）的變化。血流強(qiáng)度判定：采用高頻超聲觀察腕關(guān)節(jié)滑膜及積液厚度和血流表現(xiàn)，本次研究采用半定量法對血流強(qiáng)度進(jìn)行分級：其中0級：滑膜內(nèi)未見明確血流信號；Ⅰ級：滑膜內(nèi)可見點狀血流信號；Ⅱ級：滑膜內(nèi)可見多處短線狀血流信號，范圍不超過1/2滑膜面；Ⅲ級：滑膜內(nèi)可見樹枝樣或網(wǎng)格狀血流信號，范圍超過1/2滑膜面。其中Ⅱ～Ⅲ級認(rèn)定為滑膜內(nèi)血流豐富。并觀察治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。治療結(jié)束以后，參照EUAR[4]標(biāo)準(zhǔn)，判定臨床療效。其中DAS28評分降低1.2分以上表示療效顯著，降低0.6～1.2分表示有效，降低1.6分以下表示治療無效。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后各項指標(biāo)比較：治療前兩組患者關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、DAS28、VAS、HAQ、ESR、CRP、RF、IL-1、TNF-α各個指標(biāo)之間無顯著差異（P＞0.05）。經(jīng)過治療后，治療組和對照組兩組患者的關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、DAS28、VAS、HAQ、ESR、CRP、RF、IL-1、TNF-α均發(fā)生了一定的變化。治療組的療效比對照組更加明顯 （P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組各項指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組各項指標(biāo)比較（±s）

注：與對照組比較，*P＜0.05。

治療后1.03± 0.01*2.10± 0.17*3.16± 1.07*85.73±31.42*8.57± 9.58*0.58± 1.17*524.24±125.24*124.58±56.37*0.57± 0.02*研究指標(biāo)關(guān)節(jié)腫脹數(shù)關(guān)節(jié)壓痛數(shù)VAS HAQ ESR（mm/h）CRP（mg/dl）RF（U/ml）IL-1（pg/ml）DAS28對照組治療前5.14± 1.47 8.02± 2.13 7.14± 3.01 71.42±11.26 37.83±19.27 3.20± 2.17 1045.12±457.85 231.75±107.58 4.48± 2.16治療后3.17± 0.14 4.04± 1.24 5.14± 1.30 65.37±24.82 25.42±10.25 2.30± 0.24 852.35±325.47 184.25±85.85 3.19± 1.37治療組治療前5.17± 1.39 8.32± 2.33 7.07± 3.42 75.25± 9.45 40.00±24.58 2.97± 2.18 1126.53±796.85 198.56±126.85 5.27± 2.84

2.2 細(xì)胞因子IL-1、TNF-α的表達(dá)與滑膜病變炎性指標(biāo)之間的相關(guān)性：運(yùn)用SPSS Pearson對細(xì)胞因子IL-1、TNF-α的表達(dá)與滑膜病變炎性指標(biāo)之間的相關(guān)性做了分析，結(jié)果顯示IL-1濃度與CRP、DAS28、ESR、RF之間具有明顯的正相關(guān)性（R的絕對值分別為0.437、0.416、0.347、0.510，P值均＜0.05）；TNF-α 濃度與 CRP、DAS28、ESR、RF之間有明顯的正相關(guān)性（R的絕對值分別為0.402、0.325、0.311、0.348，P＜0.05）。

2.3 兩組關(guān)節(jié)滑膜及積液厚度的比較：關(guān)節(jié)滑膜及積液厚度的比較采用Walther分級標(biāo)準(zhǔn)，積液厚度的比較則依據(jù)Agostino分級標(biāo)準(zhǔn)，見表2。

表2 兩組患者關(guān)節(jié)滑膜及積液厚度的差異（±s）

表2 兩組患者關(guān)節(jié)滑膜及積液厚度的差異（±s）

注：與對照組治療后比較，*P＜0.05。

研究分組例數(shù)對照組30治療組關(guān)節(jié)積液（mm）2.64±0.19 1.77±0.22 2.66±0.14 0.52±0.17*30時間治療前治療后治療前治療后滑膜厚度（mm）2.36±0.19 1.14±0.23 2.37±0.20 0.49±0.12*

2.4 兩組患者治療前后關(guān)節(jié)處血流信號比較：治療前兩組患者滑膜內(nèi)血流比較豐富，集中在Ⅱ級和Ⅲ級，治療后兩組患者Ⅱ級和Ⅲ級的比例顯著降低，0級、Ⅰ級和Ⅱ級的比例增高，但是治療組的改變程度更加明顯，治療后治療組中0級、Ⅰ級和Ⅱ級的比例之和是96.66%，而對照組在治療后0級、Ⅰ級和Ⅱ級的比例之和是73.33%（P＜0.05）。

3 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種以非特異性多關(guān)節(jié)炎為特征的難治性自身免疫性疾病。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者滑膜炎主要由“虛、邪、瘀”三種因素引起，其中“虛”是發(fā)病的源頭，起決定性的作用，邪侵為發(fā)病創(chuàng)造了條件，瘀積是發(fā)病的病理關(guān)鍵。患者發(fā)病誘因中，兩組均以受涼、勞累為主要誘因，這與中醫(yī)學(xué)的“腎虛”和“毒邪”的觀點具有高度契合性。另外，我們發(fā)現(xiàn)兩組患者首次發(fā)病季節(jié)多以冬季首次發(fā)病為主，說明寒冷是引起和加重該病的重要因素。中醫(yī)學(xué)將本病歸屬于“毒邪致病”，表現(xiàn)為外感毒邪、邪毒內(nèi)伏、臟腑蘊(yùn)毒。因此，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的整個病程具有絡(luò)脈受損的特點。所以，在中醫(yī)看來，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因具體指的是“腎虛”和“毒邪”，而絡(luò)脈受損是“腎虛”和“毒邪”共同作用的的臨床表現(xiàn)[5]。因此，只有從內(nèi)因入手，補(bǔ)腎氣，驅(qū)毒邪，才能從根本上解決該類疾病。補(bǔ)腎解毒通絡(luò)方中的仙茅具有溫腎陽、強(qiáng)筋骨、祛寒濕的作用。而姜黃具有涼血散瘀、清心除煩的功效，對于滑膜炎的關(guān)節(jié)積液和炎癥環(huán)境可以起到直接緩解的作用。青風(fēng)藤和忍冬藤則可以祛風(fēng)利濕。補(bǔ)腎解毒通絡(luò)方中的其他中醫(yī)藥也都不離“解毒、補(bǔ)腎、化瘀、通利關(guān)節(jié)”的基本作用范疇。綜上所述，本次研究發(fā)現(xiàn)，治療組用藥可明顯改善活動期RA患者臨床癥狀、控制疾病活動度，安全性較高。