CEA和CYFRA21-1雙倍界值在肺癌診斷中的應用價值

何煥松　石紅　邵紅　黎夢婷　楊彥輝

【摘要】 目的：評價血清癌胚抗原（Carcino-embryonic antigen，CEA）和細胞角蛋白19片段（Cytokeratin-19-fragment，CYFRA21-1）對肺部腫瘤良惡性鑒別診斷的價值。方法：回顧性分析四川省內江市第一人民醫院胸外科收治的263例肺部病變患者臨床資料，對照病理結果分別計算CEA、CYFRA21-1在標準界值（CEA≥5.0 ng/mL、CYFRA21-1≥3.3 ng/mL）及雙倍界值（CEA≥10.0 ng/mL、CYFRA21-1≥6.6 ng/mL）下靈敏度、特異度、陽性預測值。結果：肺良性病變組中，在雙倍界值下CEA和CYFRA21-1假陽性例數及假陽性率呈降低趨勢。以CEA>5.0 ng/mL及CYFRA21-1>3.3 ng/mL單獨作為肺癌的診斷界值，計算靈敏度、特異度、陽性預測值分別為47.4%、70.4%、81.2%，31.7%、67.2%、76.6%;以CEA≥5.0 ng/mL及CYFRA21-1≥3.3 ng/mL共同作為診斷條件，靈敏度、特異度、陽性預測值為16.4%、91.9%、83.8%。以CEA≥10.0 ng/mL及CYFRA21-1≥6.6 ng/mL單獨作為肺癌的診斷界值，分別計算兩者靈敏度、特異度、陽性預測值為27.1%、94.3%、92.8%，15.6%、97.1%、93.8%。以CEA≥10.0 ng/mL及CYFRA21-1≥6.6 ng/mL共同作為診斷條件，靈敏度、特異度、陽性預測值為4.6%、100%、100%。結論：CEA和CYFRA21-1聯合檢測可以提高肺癌診斷效能，雙倍界值可以提高CEA和CYFRA21-1對肺癌良惡性鑒別診斷能力，有助于彌補CT特異性低等不足。

【關鍵詞】 肺癌; 陽性預測值; 血清癌胚抗原; 細胞角蛋白19片段

【Abstract】 Objective：To evaluate the differential value of carcino-embryonic antigen（CEA）and cytokeroatin-19-fragment（CYFRA21-1）in the diagnosis of lung cancer.Method：The clinical data of 263 pulmonary disease in Department of Thoracic Surgery of the First Peoples Hospital of Neijiang City were retrospectively analyzed.The sensitivity，specificity，positive predictive value were calculated under normal threshold value（CEA≥5.0 ng/mL，CYFRA21-1≥3.3 ng/mL）and double boundary value（CEA≥10.0 ng/mL，CYFRA21-1≥6.6 ng/mL）.Result：The number of false positive and false positive rates of CEA and CYFRA21-1 were decreased in the lung benign lesion group.When the normal threshold value was acted as the diagnostic criterion for lung cancer，the sensitivity，specificity and positive predictive value of CEA and CYFRA21-1 were 47.4%，70.4%，81.2%，31.7%，67.2%，and 76.6%.The sensitivity，specificity and positive predictive value were 16.4%，91.9% and 83.8% when act diagnostic criteria as CEA（>5.0 ng/mL）and CYFRA21-1（> 3.3 ng/mL）.While the double boundary value（CEA≥10.0 ng/mL or CYFRA21-1≥6.6 ng/mL）was acted as the diagnostic criterion for lung cancer，they were 27.1%，94.3%，92.8%;15.6%，97.1%，93.8%.When the double boundary value（CEA≥10.0 ng/mL and CYFRA21-1≥6.6 ng/mL）was acted as the diagnostic criterion for lung cancer，the sensitivity，specificity and positive predictive value of CEA and CYFRA21-1 were 4.6%，100%，100%。Conclusion：Combined detection of CEA and CYFRA21-1 can improve the diagnostic efficacy of lung cancer through using double boundary value，which may help to make up the lack of CT specificity.

【Key words】 Lung cancer; Positive predictive value; CEA; CYFRA21-1

First-authors address：The First Peoples Hospital of Neijiang Affiliated to Chongqing Medical University，Neijiang 641000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.12.004

肺癌的發病率在各大腫瘤中居于首位，肺癌的早期診斷及鑒別診斷對治療、預后影響重大。目前胸部CT依據其高分辨率及靈敏度特征已經成為早期篩查肺癌的重要手段，然而胸部CT在肺癌檢測中的特異性卻表現不盡人意[1-3]。腫瘤標志物以其高特異度、經濟實用性等特點在肺癌的診斷、治療、預后中應用廣泛，文獻[4]報道，血清癌胚抗原（Carcino-embryonic antigen，CEA）和細胞角蛋白19片段（Cytokeratin-19-fragment，CYFRA21-1）對肺癌的診斷價值高于其他腫瘤標志物。但是，在一些肺部良性病變中，CEA和CYFRA21-1也會出現高于標準界值的情況。與此同時，由于腫瘤標志物靈敏度較低，其標準臨界值的設定常較低，這樣是為了在健康人群中通過早期篩查，從而發揮其最大診斷價值。然而在胸部CT高度懷疑肺癌時，腫瘤標志物標準臨界值往往不能給臨床醫生提供可靠的線索。本研究回顧性研究了病理診斷已經明確證實的肺癌及肺部良性病變患者的CEA及CYFRA21-1水平，對比分析其在標準及雙倍界值下的靈敏度、特異度、陽性預測值等，旨在找出能顯著提高腫瘤標志物特異性及有助于彌補胸部CT特異性較低的最佳臨界值。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年1月-2016年12月四川省內江市第一人民醫院胸外科已明確病理診斷的263例肺部病變患者的臨床資料。納入標準：胸部CT提示肺部結節或肺部占位;有病理學依據;術前未行化療或放療等抗腫瘤治療。排除標準：檢查治療不完善。其中肺癌192例，包括腺癌115例，鱗癌53例，小細胞肺癌18例，黏液表皮樣癌4例，肺泡細胞癌2例。肺部良性病變71例，結核34例，炎性假瘤37例。該研究已經倫理學委員會批準。

1.2 方法 回顧性分析四川省內江市第一人民醫院胸外科收治的263例肺部病變患者臨床資料。依據實驗室標準CEA≥5.0 ng/mL及CYFRA21-1≥3.3 ng/mL作為肺癌檢測標準界值。對照病理結果分別計算CEA、CYFRA21-1在標準界值（CEA≥5.0 ng/mL、CYFRA21-1≥3.3 ng/mL）及雙倍界值（CEA≥10.0 ng/mL、CYFRA21-1≥6.6 ng/mL）下靈敏度、特異性、陽性預測值。

1.3 統計學處理 采用SPSS 19.0軟件對所得數據進行統計分析，正態分布計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;偏態分布計量資料用中位數（四分位數）表示，組間比較采用非參數秩和檢驗，兩組間比較采用Mann-Whiney U檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。靈敏度、特異度、陽性預測值計算公式嚴格按照臨床流行病學計算。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 263例肺部病變患者中，男194例，平均年齡（57.8±10.5）歲;女69例，平均年齡（54.6±11.0）歲;有吸煙史132例，無吸煙史131例。263例患者依據病變性質分為肺癌組（n=192）和肺良性病變組（n=71），兩組一般資料見表1。

2.2 肺癌及肺部良性病變中CEA及CYFRA21-1水平 在標準界值時，肺癌組中CEA及CYFRA21-1陽性例數分別為91例（47.4%）、59例（30.7%），肺良性病變組中陽性例數分別為21例（29.6%）、18例（25.4%）。在雙倍界值時，肺癌組中CEA及CYFRA21-1陽性例數分別為52例（27.1%）、30例（15.6%），肺良性病變組中陽性例數分別為4例（5.6%）、2例（2.8%）。肺癌組CEA平均水平為2.78（1.63，6.93）ng/mL，肺良性病變組為1.86（1.20，3.41）ng/mL，肺癌組CEA水平顯著高于肺良性病變組（P=0.012）。肺癌組CYFRA21-1平均水平1.65（0.69，4.19）ng/mL，肺良性病變組為1.02 ng/mL（0.50，3.25），肺癌組CYFRA21-1平均水平顯著高于肺良性病變組（P=0.020）。見圖1。

2.3 肺癌不同分期患者CEA和CYFRA21-1水平比較 在標準界值（CEA≥5.0 ng/mL及CYFRA21-1≥3.3 ng/mL）時，肺癌Ⅰ～Ⅱ期中CEA與CYFRA21-1陽性例數分別為41例（41.0%）、18例（19.6%），肺癌Ⅲ～Ⅳ期中CEA與CYFRA21-1陽性例數分別為50例（50.0%）、41例（56.9%）。在雙倍界值（CEA≥10.0 ng/mL及CYFRA21-1≥6.6 ng/mL）時，肺癌Ⅰ～Ⅱ期中CEA與CYFRA21-1陽性例數分別為18例（18.0%）、8例（11.3%），肺癌Ⅲ～Ⅳ期中CEA與CYFRA21-1陽性例數分別為34例（34.0%）、22例（31.0%）。肺癌Ⅰ～Ⅱ期CEA平均水平為2.49（1.57，4.74）g/mL，Ⅲ～Ⅳ期為3.53（1.83，12.73）g/mL，Ⅲ～Ⅳ期CEA水平顯著高于Ⅰ～Ⅱ期（P=0.013）。肺癌Ⅰ～Ⅱ期CYFRA21-1平均水平為0.91（0.51，2.20）ng/mL，Ⅲ～Ⅳ期為2.64（1.10，5.5）ng/mL，Ⅲ～Ⅳ期CYFRA21-1水平顯著高于Ⅰ～Ⅱ期（P=0.180）。見圖2。

2.4 CEA及CYFRA21-1在正標準界值及雙倍界值下靈敏度、特異度、陽性預測值比較 在標準界值CEA≥5.0 ng/mL時，診斷肺癌的靈敏度、特異度、陽性預測值分別為47.4%、70.4%、81.2%;在標準界值CYFRA21-1≥3.3 ng/mL時，靈敏度、特異度、陽性預測值分別為31.7%、67.2%、76.6%;以CEA≥10.0 ng/mL及CYFRA21-1≥3.3 ng/mL共同作為診斷條件，診斷肺癌的靈敏度、特異度、陽性預測值分別為16.4%、91.9%、83.8%。在雙倍界值下CEA≥10.0 ng/mL為診斷條件，其靈敏度、特異度、陽性預測值為27.1%、94.3%、92.8%，CYFRA21-1在雙倍界值下為15.6%、97.1%、93.8%。以CEA≥10.0 ng/mL及CYFRA21-1≥6.6 ng/mL共同作為診斷條件，診斷肺癌的靈敏度、特異度、陽性預測值為4.6%、100%、100%。見表2。

3 討論

肺癌是我國發病率和病死率最高的惡性腫瘤，并且大多數患者在初診時已失去手術切除的機會或者不能耐受手術[5]。因此，肺癌的早期鑒別診斷對治療及預后有著重要意義。文獻[6-7]報道，CEA和CYFRA21-1在眾多血清腫瘤標志物中對肺癌具有較高的診斷價值，王文濤等[8]對500例肺癌患者研究發現，CEA及CYFRA21-1對肺癌的診斷價值在四種腫瘤標志物中最高。然而對于很多肺部良性疾病如肺部炎癥、肺部阻塞性疾病等，CEA和CYFRA21-1也會出現大于標準界值的情形。因此，有學者認為CEA與CYFRA21-1在肺癌的良惡性的鑒別診斷中仍缺乏特異性[9-10]。本研究通過回顧性分析肺癌及肺良性病變CEA和CYFRA21-1表達水平，發現在肺良性病變組中，CEA及CYFRA21-1在標準界值下會有假陽性的發生，將CEA和CYFRA21-1設定為雙倍界值時，肺良性病變組中假陽性例數降低，CEA和CYFRA21-1假陽性率可以降低至6.0%以下。由此可知，在CEA和CYFRA21-1雙倍界值下，肺良性病變組中，假陽性例數有所降低。因此，當腫瘤標志物微高于標準界值時（但低于其雙倍界值時），CEA和CYFRA21-1在鑒別肺癌良惡性診斷中的可靠性仍值得探究，為避免假陽性的發生，臨床醫生需要關注更多其他檢查資料。與此同時，肺癌組分期研究中還發現，在肺癌Ⅰ～Ⅱ期中，CEA和CYFRA21-1平均水平均明顯低于Ⅲ～Ⅳ期（P<0.05）。由此可知，肺癌分期越高，CEA和CYFRA21-1平均水平越高，與文獻[11]報道結果類似。

影像學檢查對肺癌早期診斷中意義重大，文獻[12]報道，CT等影像學檢查在診斷惡性孤立性肺結節靈敏性可以達到90%～100%，特異性僅為50%～90%。孫曉偉等[13]對53例肺部病變患者研究顯示，PET/CT診斷肺癌的敏感性為100%，特異性僅為53.1%。血清腫瘤標志物的靈敏性常常低于CT等影像學檢查，但是在特異性方面，血清腫瘤標志物表現優于CT等影像學檢查。本研究發現在CEA和CYFRA21-1同時滿足陽性條件時，其高特異性及高陽性預測值可能有助于肺癌的良惡性鑒別診斷。

Patz等[14]對100例肺癌患者研究中發現，四種腫瘤標志物聯合檢測可以提高診斷肺癌的靈敏度及準確率，但是特異性方面聯合組較單獨腫瘤標志物卻有所降低。本研究結果顯示，當CEA和CYFRA21-1串聯應用時，其特異度要高于單獨應用CEA和CYFRA21-1，然而靈敏度有所降低。陽性預測值是指篩檢試驗檢出的全部陽性例數中，即真正“患病”的例數，其可以反映某項檢查項目在診斷過程中提示患病的可能性，然而將陽性預測值作為肺癌篩查指標在臨床應用并不廣泛，且文獻[15-18]將腫瘤標志物的陽性預測值作為肺癌篩查手段更為罕見。本研究將腫瘤標志物的陽性預測值作為篩查肺癌的手段，其臨床意義表現較為重大，在標準界值CEA和CYFRA21-1共同作為診斷條件時，其陽性預測值可達到83.8%，在雙倍界值下即CEA和CYFRA21-1共同作為診斷條件，陽性預測可達到100%，由此可知，將CEA和CYFRA21-1雙倍界值陽性同時作為診斷條件時，肺癌的可能性最大，CEA和CYFRA21-1在雙倍界值下較標準界值可以提高診斷肺癌的陽性預測值。且兩者共同滿足陽性條件時可能為肺癌的良惡性鑒別診斷提供一條新的診斷手段，尤其是當臨床上遇到CT等影像學檢查提示半實性或磨玻璃樣肺部結節并且性質不明確時，可以觀察CEA和CYFRA21-1雙倍界值下的檢查結果，以免漏診及誤診[19-20]。

綜上所述，CEA和CYFRA21-1以雙倍界值共同作為肺癌的診斷條件時可以提高其對肺癌良惡性鑒別診斷的價值，這可能有助于彌補CT等影像學檢查特異性低等不足。

參考文獻

[1] Soerjomataram I，Lortet-Tieulent J，Parkin D M，et al.Global burden of cancer in 2008：a systematic analysis of disability-adjusted life-years in 12 world regions[J].Lancet，2012，380（9856）：1840-1850.

[2] Zhang C Y，Yu H L，Li X，et al.Diagnostic value of computed tomography scanning in differentiating malignant from benign solitary pulmonary nodules：a meta-analysis[J].Tumour Biol，2014，35（9）：8551-8558.

[3] Horeweg N，Nackaerts K，Oudkerk M，et al.Low-dose computed tomography screening for lung cancer：results of the first screening round[J].J Comp Eff Res，2013，2（5）：433-436.

[4] Chen X，Wang X，He H，et al.Combination of circulating tumor cells with serum carcinoembryonic antigen enhances clinical prediction of non-small cell lung cancer[J].PLoS One，2015，10（5）：e0126276.

[5]張禮平，鄧波，譚群友，等.18F-FDG PET/CT對非小細胞肺癌淋巴結轉移的診斷價值[J].局解手術學雜志，2016，3（23）：185-187.

[6] Wang R，Wang G，Zhang N，et al.Clinical evaluation and cost-effectiveness analysis of serum tumor markers in lung cancer[J].Biomed Res Int，2013：195692.

[7]羅疏薇，歐春萍，張莉萍，等.應用ROC曲線評價CEA、CYFRA21-1、SCC對非小細胞肺癌的診斷價值[J].重慶醫學，2011，40（3）：250-252.

[8]王文濤，張國俊.CEA、CYFRA21-1、NSE、CA125聯合檢測在肺癌診斷中的價值[J].中國實驗診斷學，2014，18（2）：224-226.

[9] Schneider J，Philipp M，Velcovsky H G，et al.Pro-gastrin-releasing peptide（ProGRP），neuron specific enolase（NSE），carcinoembryonic antigen（CEA）and cytokeratin 19-fragments（CYFRA 21-1）in patients with lung cancer in comparison to other lung diseases[J].Anticancer Res，2003，23（2A）：885-893.

[10] Molina R，Auge J M，Filella X，et al.Pro-gastrin-releasing peptide（proGRP）in patients with benign and malignant diseases：comparison with CEA，SCC，CYFRA 21-1 and NSE in patients with lung cancer[J].Anticancer Res，2005，25（3A）：1773-1778.

[11]段惠潔，黃相增.血清腫瘤標志物CYFRA21-1在非小細胞肺癌的臨床應用價值[D].烏魯木齊：新疆醫科大學學報，2009.

[12] Wahidi M M，Govert J A，Goudar R K，et al.Evidence for the treatment of patients with pulmonary nodules：when is it lung cancer？ACCP evidence-based clinical practice guidelines（2nd edition）[J].Chest，2007，132（3 Suppl）：94S-107S.

[13]孫曉偉，梁艷，高燕，等.正電子發射斷層掃描顯像與血清中腫瘤標志物聯合在檢測塵肺合并肺癌中的診斷價值[J].職業與健康，2014，30（13）：1764-1766.

[14] Patz E J，Campa M J，Gottlin E B，et al.Panel of serum biomarkers for the diagnosis of lung cancer[J].J Clin Oncol，2007，25（35）：5578-5583.

[15] Rao L H，Zhang L，Tian L，et al.The clinical signifinace of CEA，Cyfra21-1 and SCC in laryngeal carcinomas clinicopathological parameters[J].Lin Chung Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi，2017，31（15）：1182-1186.

[16] He Y，Cui Y，Chang D，et al.Postoperative CYFRA 21-1 and CEA as prognostic factors in patients with stage I pulmonary adenocarcinoma[J].Oncotarget，2017，8（42）：73115-73122.

[17] Zhang Z H，Han Y W，Liang H，et al.Prognostic value of serum CYFRA21-1 and CEA for non-small-cell lung cancer[J].Cancer Med，2015，4（11）：1633-1638.

[18] Zhou C，Chen Z，Dong J，et al.Combination of serum miRNAs with Cyfra21-1 for the diagnosis of non-small cell lung cancer[J].Cancer Lett，2015，367（2）：138-146.

[19] Wang B，He Y J，Tian Y X，et al.Clinical utility of haptoglobin in combination with CEA，NSE and CYFRA21-1 for diagnosis of lung cancer[J].Asian Pac J Cancer Prev，2014，15（22）：9611-9614.

[20] Okamura K，Takayama K，Izumi M，et al.Diagnostic value of CEA and CYFRA 21-1 tumor markers in primary lung cancer[J].Lung Cancer，2013，80（1）：45-49.

（收稿日期：2018-11-07） （本文編輯：程旭然）