急性加重期慢性阻塞性肺疾病患者血清ChE、LTB4、BNP水平變化及臨床意義

陶晶，謝田剛，欒桂紅

(大連市中心醫院，遼寧大連116033)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以氣流受限不完全可逆、病情呈進行性進展為主要特征的慢性支氣管炎和肺氣腫類疾病[1,2]。COPD急性加重期(AECOPD)為急性起病過程，主要因細菌或病毒性感染而使患者呼吸系統癥狀如咳嗽、咳痰、氣促或者喘息癥狀短期內加重，并伴有不同程度發熱、黃膿痰等[3]。AECOPD患者病情重，治療不及時可致呼吸衰竭，嚴重者可致患者死亡，早期及時診斷并評估病情嚴重程度，對臨床制定針對性治療方案改善預后有積極意義。膽堿酯酶(ChE)是由肝臟合成后進入血液循環的糖蛋白，臨床主要用于評價急性病毒性肝炎、有機磷中毒等疾病[4]；白三烯B4(LTB4)是為中性粒細胞趨化因子，能將中性粒細胞吸引并聚集在氣道組織，從而加劇氣道炎癥[5]；B型腦鈉肽(BNP)是由心臟合成并分泌的多肽類物質，是反映心臟受損的重要標志物[6]。關于ChE、LTB4、BNP與COPD發病的關系，目前相關研究尚少。為此本研究探討三者在不同病情嚴重程度COPD患者血清水平變化，從而為臨床早期診斷AECOPD及制定臨床治療方案提供指導。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年3月～2019年3月本院收治AECOPD患者136例(AECOPD組)，男79例、女57例，年齡46～78(62.91±10.56)歲。納入標準：①患者有COPD疾病史，入院前因咳嗽、咳痰、氣促等加重入院，肺功能測定結合實驗室檢查證實為AECOPD，符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》(2013年修訂版)中AECOPD的診斷標準[7]；②入組前4周內未服用過糖皮質激素者；③患者及家屬均知情同意，并在知情同意書上簽字。排除標準：①孕產婦、哺乳期女性；②心功能不全患者；③肝、腎功能出現障礙患者；④急慢性炎癥反應性疾病者；⑤自身免疫性疾病患者；⑥其他可能影響本研究結果的肺部疾病如肺炎、肺膿腫等；⑦惡性腫瘤患者。同期隨機選取COPD緩解期患者(SCOPD組)80例，男46例、女34例，年齡51～77(60.72±11.64)歲；SCOPD診斷標準參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南》(2013年修訂版)[7]，COPD患者病情穩定時間≥12周，無急性加重，未使用抗生素，也未改變治療方案，同時也無其他可能影響本研究結果的疾病。同期另選取健康體檢者80例(對照組)，男42例、女38例，年齡45～76(60.82±10.79)歲；近1個月內未發生感染性疾病，也無呼吸系統疾病、心腦血管疾病等。以上三組年齡、性別構成差異無統計學意義(P均>0.05)。本研究已獲醫院倫理委員會審核通過。

1.2 血清ChE、LTB4、BNP水平檢測 AECOPD組于入院次日清晨，SCOPD組、對照組于入院或查體當日清晨抽取空腹肘靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心5min，將獲得的上清液置于-80 ℃溫度下保存。采用比色法檢測血清ChE水平，檢測儀器為Gi8200全自動生化分析儀(美國雅培)，檢測試劑盒由北京中生生物工程高技術公司提供；酶聯免疫吸附法檢測血清LTB4水平，檢測儀器為全自動酶標儀(THERMO Multiskan MK3型號)，檢測試劑盒由美國Cayman公司提供；化學發光法檢測血清BNP水平，檢測儀器為電化學發光儀(日立公司ELECSYS 2010型號)，試劑盒由美國Architect公司提供。均嚴格按照試劑盒說明進行上述檢測過程。

1.3 肺功能測定 采用Master Screen肺功能儀(德國JAEGER公司提供)測定各組第1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)。

2 結果

2.1 三組血清ChE、LTB4、BNP水平 三組血清ChE、LTB4、BNP水平比較，差異有統計學意義(P均<0.05)。與對照組比較，AECOPD組和SCOPD組血清ChE水平降低，LTB4、BNP水平升高；AECOPD組血清ChE水平較SCOPD組降低，LTB4、BNP水平較SCOPD組升高；差異均有統計學意義(P均<0.05)。見表1。

表1 三組血清ChE、LTB4、BNP水平比較

注：與對照組比較，*P<0.05；與SCOPD組比較，#P<0.05。

2.2 三組肺功能指標比較 三組FEV1、FVC、FEV1/FVC水平比較，差異有統計學意義(P均<0.05)。與對照組比較，AECOPD組、SCOPD組FEV1、FVC、FEV1/FVC水平降低；AECOPD組FEV1、FVC、FEV1/FVC水平較SCOPD組降低；差異均有統計學意義(P均<0.05)。見表2。

表2 三組肺功能指標比較

注：與對照組比較，*P<0.05；與SCOPD組比較，#P<0.05。

2.3 AECOPD血清ChE、LTB4、BNP與肺功能指標的相關性 經Pearson積矩相關分析，AECOPD血清ChE與FEV1、FVC、FEV1/FVC呈正相關(P均<0.05)，血清LTB4、BNP與FEV1、FVC、FEV1/FVC呈負相關(P均<0.05)。見表3。

表3 AECOPD血清ChE、LTB4、BNP與肺功能指標的相關性

2.4 血清ChE、LTB4、BNP對AECOPD的診斷價值 血清ChE、LTB4、BNP水平檢測均對AECOPD具有一定診斷價值，三者聯合檢測對AECOPD的診斷價值最高，AUC為0.921(95%CI：0.868～0.973)，靈敏度、特異性、準確度分別為0.82、0.89、0.87。見表4。

3 討論

AECOPD發病急，且一旦發病病情危重，及時迅速診斷并采取有效措施治療可緩解患者病情嚴重程度、降低病死率和致殘率[8]。目前，AECOPD診斷主要依靠臨床表現和患者主訴，血常規檢查往往具有滯后性，缺乏靈敏度高、特異性好的早期輔助診斷生化標記物[9]。ChE是在肝臟中合成并以多種同工酶形式存在于人體內的糖蛋白，主要分為乙酰膽堿酯酶(AChE)和丁酰膽堿酯酶(PChE)。AChE在膽堿能神經末梢的突觸間隙大量存在，其主要作用是水解乙酰膽堿且作用最強；PChE在中樞神經系統白質、血液、肝腎等器官組織中廣泛存在，主要作用是水解丁酰膽堿。肝功能障礙時ChE合成受阻，ChE酶活性顯著下降[10～12]。柳毅等[13]發現，ChE可輔助診斷病毒性肝炎、肝硬化等肝功能損傷性疾病并與病情嚴重程度有關。王志民等[14]研究證實，有機磷中毒可抑制神經系統ChE活性，導致其水平下降。此外，營養不良、惡性腫瘤、膿毒血癥等疾病也可見ChE水平降低，并與病情嚴重程度密切相關。LTB4是5-脂氧酶途徑中的花生四烯酸代謝產物，主要由中性粒細胞、巨噬細胞以及淋巴細胞等合成，可趨化炎性細胞大量聚集于炎癥區域并使其活化，以產生炎性因子而加重炎癥反應[15]。COPD發病為慢性炎癥反復損傷修復導致氣道組織結構改變所致，炎癥介質在該過程中發揮重要作用。崔翔等[16]發現，AECOPD患者血清LTB4較健康體檢者明顯降低，推測其通過調控氣道內中性粒細胞的募集和活化過程而介導COPD發病，炎癥越嚴重表明患者病情越嚴重。BNP是由心室心肌細胞合成有生物學活性的天然神經激素，能在血液中穩定存在，半衰期長，常用于評估左室收縮功能障礙[17]。COPD患者伴有不同程度肺動脈高壓及心室超載，導致心室合成更多的BNP。AECOPD患者處于缺氧狀態加劇了肺動脈壓和肺血管阻力，進一步引起BNP水平升高[18]。

表4 血清ChE、LTB4、BNP對AECOPD的診斷價值

本研究結果顯示，COPD患者血清ChE水平低于健康體檢者，提示ChE參與了COPD發病過程，并與病情嚴重性密切相關。可能是因為COPD炎癥反應增加了全身毛細血管通透性，使血清ChE外滲至組織間隙增加，并且COPD患者機體應激狀態損傷肝細胞功能，導致ChE活性降低、合成和分泌減少。AECOPD較SCOPD血清ChE水平更低，可能是因為細菌毒素、病原菌感染等導致AECOPD發作，機體短時間內即發生嚴重的全身應激反應，缺氧、酸中毒、嚴重反應加劇導致膽堿能通路激活，刺激機體產生乙酰膽堿抑制ChE活性。此外，ChE本身也是具有抗炎作用的非特異性免疫物質，機體ChE水平降低提示抗炎作用減弱，炎癥因子水平升高，炎癥反應加劇，通過反饋作用加重AECOPD病情[16]。與健康體檢者比較，COPD患者血清LTB4和BNP水平升高，并且AECOPD患者顯著升高，可能是因為COPD患者炎癥反應刺激機體產生更多的LTB4，加劇炎癥反應；COPD患者肺動脈壓升高刺激心臟合成BNP，使喘息、咳嗽、氣道高反應性等癥狀加劇而增加心臟負荷，導致心室功能障礙，再進一步促進BNP在心臟的合成。上述結果提示血清ChE、LTB4、BNP可作為輔助診斷AECOPD的血清學標志物。

肺功能檢測不僅是臨床輔助診斷COPD的金標準，也是評估病情嚴重程度的重要手段。本研究結果顯示，COPD患者肺功能指標FEV1、FVC、FEV1/FVC低于對照組，且AECOPD組低于SCOPD組，AECOPD患者血清ChE、LTB4、BNP與肺功能指標呈不同程度相關性，提示血清ChE、LTB4、BNP可作為評估AECOPD患者病情嚴重程度的指標。ROC曲線顯示，血清ChE、LTB4、BNP聯合檢測診斷AECOPD的價值最高，靈敏度、特異性、準確度分別為0.82、0.89、0.87。因此本研究認為，ChE水平升高及LTB4、BNP水平降低與AECOPD病情進展密切相關，早期聯合檢測可及時診斷AECOPD，從而指導臨床制定針對性治療方案，有效緩解病情，改善預后。