入院時外周血嗜酸粒細胞百分比與慢性阻塞性肺疾病急性加重患者出院后短期內(nèi)急性加重復(fù)發(fā)的關(guān)系研究

王景，陳碧，朱述陽

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是臨床常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，可嚴重危害患者身心健康。慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是導(dǎo)致COPD患者病情進展及預(yù)后不良的關(guān)鍵事件，急性加重反復(fù)發(fā)作可使肺功能變差，患者活動能力及生活質(zhì)量降低，病死率升高［1-2］。COPD的主要病理改變?yōu)闅獾馈⒎螌嵸|(zhì)及肺血管慢性炎性反應(yīng)，其中巨噬細胞、中性粒細胞、T淋巴細胞屬于COPD特征性炎性細胞［3］。近年研究表明，部分COPD患者存在嗜酸性氣道炎癥［4-6］，其中外周血嗜酸粒細胞百分比（eosinophil percentage，EOS%）與痰液EOS%是嗜酸性氣道炎癥的敏感生物學(xué)標志物［7-8］。但目前外周血EOS%與COPD患者急性加重的關(guān)系尚存在爭議。SPIROMICS研究［9］表明，外周血EOS%與COPD急性加重頻率呈負相關(guān)；COUILLARD等［10］及VEDELKROGH等［11］研究均表明，外周血EOS%升高導(dǎo)致COPD急性加重風(fēng)險升高。但也有部分研究結(jié)果顯示，血EOS%與AECOPD無明顯相關(guān)性［12-13］。本研究旨在分析入院時外周血EOS%與AECOPD患者出院后短期內(nèi)急性加重復(fù)發(fā)的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年7月—2018年7月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治的AECOPD患者197例，均符合《2017 GOLD慢性阻塞性肺疾病診斷、治療與預(yù)防全球策略》［14］中AECOPD的診斷標準。根據(jù)入院時外周血EOS%將所有患者分為正常組（EOS%＜2%，n=156）和升高組（EOS%≥2%，n=41）。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、吸煙狀況、糖尿病發(fā)生率、高血壓發(fā)生率及入院前1年急性加重次數(shù)≥2次者所占比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經(jīng)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準，所有患者對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）入院前48 h內(nèi)未口服或靜脈使用糖皮質(zhì)激素治療者；（2）意識清楚，能配合完成問卷及肺功能檢查者。排除標準：（1）合并支氣管哮喘、支氣管擴張癥、間質(zhì)性肺病、肺栓塞、肺炎等其他類型呼吸系統(tǒng)疾病者；（2）合并惡性腫瘤、自身免疫性疾病、過敏性鼻炎者；（3）合并重要臟器功能不全或衰竭者；（4）非醫(yī)囑離院或院內(nèi)死亡者；（5）失訪。

1.3 觀察指標

1.3.1 一般資料 收集兩組患者一般資料，包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、吸煙狀況、糖尿病發(fā)生情況、高血壓發(fā)生情況及入院前1年急性加重次數(shù)，并計算BMI；吸煙狀況分為不吸煙、吸煙（吸煙量≥5支/d并連續(xù)或累計吸煙≥2年）及戒煙（入院前停止吸煙＞6個月［15］）。

1.3.2 肺功能指標 采用MS Diffusion肺功能儀（德國耶格公司生產(chǎn)）檢測兩組患者吸入沙丁胺醇400 μg后15 min第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值（FEV1/FVC）、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值的百分比（FEV1%pred）［16］；記錄兩組患者入院時GOLD分級［14］，其中1級：吸入支氣管擴張劑后FEV1%pred＞80%；2級：吸入支氣管擴張劑后50%≤FEV1%pred≤80%；3級：吸入支氣管擴張劑后30%≤FEV1%pred＜50%；4級：吸入支氣管擴張劑后FEV1%pred＜30%。

1.3.3 改良版英國醫(yī)學(xué)研究會呼吸困難問卷（mMRC）分級 入院當天采用mMRC評估兩組患者呼吸困難嚴重程度［14］，其中0級：僅劇烈活動時感到呼吸困難；1級：快走或上緩坡時感到呼吸困難；2級：因呼吸困難較同齡人行走慢，或以自己的速度在平地上行走時需要停下來呼吸；3級：在平地上步行100 m或數(shù)分鐘需停下來呼吸；4級：因明顯呼吸困難而不能離開房屋或換衣服時也感到氣促。

1.3.4 慢性阻塞性肺疾病評估測試（CAT）評分 入院當天采用CAT［14］評估兩組患者生活質(zhì)量，CAT評分越高提示患者生活質(zhì)量越差。

1.3.5 外周血EOS% 兩組患者均于入院當日上午抽取靜脈血2 ml，置于乙二胺四乙酸二鉀鹽（EDTA-K2）真空抗凝采血管中室溫保存，采用邁瑞B(yǎng)C-5390CRP全自動血液細胞分析儀檢測外周血EOS%。

1.4 隨訪 兩組患者均于出院后第1、3個月進行門診或電話隨訪，記錄患者出院后吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）使用情況及出院后90 d內(nèi)急性加重復(fù)發(fā)情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，服從正態(tài)分布的計量資料以（x± s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不服從正態(tài)分布的計量資料以M（QR）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；AECOPD患者出院后90 d內(nèi)急性加重復(fù)發(fā)的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺功能指標、mMRC分級、CAT評分、出院后ICS使用情況及出院后90 d內(nèi)急性加重復(fù)發(fā)率 兩組患者FEV1%pred、GOLD分級、mMRC分級、CAT評分及出院后使用ICS者所占比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；升高組患者FEV1/FVC、出院后90 d內(nèi)急性加重復(fù)發(fā)率高于正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.2 單因素分析 出院后90 d內(nèi)有無急性加重復(fù)發(fā)患者性別、年齡、BMI、吸煙狀況、糖尿病發(fā)生率、高血壓發(fā)生率、FEV1/FVC、mMRC分級、CAT評分及出院后使用ICS者所占比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；出院后90 d內(nèi)有無急性加重復(fù)發(fā)患者入院前1年急性加重次數(shù)≥2次者所占比例、FEV1%pred、GOLD分級及入院時外周血EOS%比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.3 多因素分析 將出院后90 d內(nèi)急性加重復(fù)發(fā)作為因變量，將性別、年齡、入院前1年急性加重次數(shù)≥2次、FEV1%pred、GOLD分級、mMRC分級、入院時外周血EOS%作為自變量（變量賦值見表4）進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，入院前1年急性加重次數(shù)≥2次、入院時外周血EOS%≥2%是AECOPD患者出院后90 d內(nèi)急性加重復(fù)發(fā)的危險因素（P＜0.05，見表5）。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

表2 兩組患者肺功能指標、mMRC分級、CAT評分、出院后ICS使用情況及出院后90 d內(nèi)急性加重復(fù)發(fā)率比較Table 2 Comparison of index of pulmonary function，mMRC grades，CAT score，usage of inhaled corticosteroids after discharge and recurrence rate of acute exacerbation within 90 days after discharge between the two groups

表3 AECOPD患者出院后90 d內(nèi)急性加重復(fù)發(fā)影響因素的單因素分析Table 3 Univariate analysis on influencing factors of recurrence of acute exacerbation within 90 days after discharge in patients with AECOPD

表4 變量賦值Table 4 Variable assignment

3 討論

基于急性加重的微生物群可將AECOPD分為細菌主導(dǎo)型、病毒主導(dǎo)型、嗜酸粒細胞（EOS）主導(dǎo)型及炎性細胞缺乏型［6］，其中28%的AECOPD患者存在嗜酸性氣道炎癥。目前，誘導(dǎo)痰細胞學(xué)檢查是判斷嗜酸性氣道炎癥的重要檢查手段，但其在臨床應(yīng)用受限。外周血EOS%是痰液EOS%的敏感替代物，既往研究結(jié)果顯示，外周血EOS%≥2%診斷嗜酸性氣道炎癥的靈敏度高達90%［6］。但目前入院時外周血EOS%與AECOPD患者急性加重復(fù)發(fā)風(fēng)險的關(guān)系尚存在爭議，分析國外兩項研究［10，12］結(jié)果不同的原因可能與是否排除入組前使用全身用糖皮質(zhì)激素患者有關(guān)。既往研究表明，糖皮質(zhì)激素全身給藥后4 h內(nèi)EOS%下降50%以上，24 h內(nèi)恢復(fù)到基線水平［17］，提示全身用糖皮質(zhì)激素可能影響EOS對COPD患者急性加重風(fēng)險的預(yù)測價值。因此，本研究排除了入院前48 h內(nèi)口服或靜脈使用糖皮質(zhì)激素患者。

表5 AECOPD患者出院后90 d內(nèi)急性加重復(fù)發(fā)影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of recurrence of acute exacerbation within 90 days after discharge in patients with AECOPD

本研究結(jié)果顯示，升高組患者出院后90 d內(nèi)急性加重復(fù)發(fā)率高于正常組，提示入院時外周血EOS%≥2%可能與AECOPD患者出院后90 d內(nèi)急性加重復(fù)發(fā)有關(guān)。本研究結(jié)果還顯示，出院后90 d內(nèi)有無急性加重復(fù)發(fā)患者入院時外周血EOS%比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，進一步行多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，入院時外周血EOS%≥2%的AECOPD患者出院后90 d內(nèi)急性加重復(fù)發(fā)風(fēng)險是入院時外周血EOS%＜2%的AECOPD患者的4.199倍。目前，EOS參與COPD患者急性加重的具體機制尚未完全明確，可能與下列因素有關(guān)：（1）COPD患者上皮細胞受損后釋放的白介素33（IL-33）增多，而IL-33在病毒感染誘發(fā)急性加重時可招募或激活EOS［18］；（2）EOS趨化因子1可參與EOS的活化［19］；（3）COPD患者氣道中分泌型免疫球蛋白A（sIgA）和分泌小體增多，二者均可激活EOS［20］，而EOS激活又可激活導(dǎo)致氣道損傷的遞質(zhì)，包括主要堿性蛋白（破壞上皮屏障，允許吸入性抗原穿過）、嗜酸性陽離子蛋白（導(dǎo)致氣道上皮細胞凋亡）、嗜酸粒細胞過氧化物酶（引起組織損傷）及細胞因子（有助于維持炎性反應(yīng)［21］）；（4）COPD患者EOS吞噬功能損傷可能與COPD急性加重嚴重程度及頻率［21］有關(guān)。

綜上所述，入院時外周血EOS%≥2%是AECOPD患者出院后90 d內(nèi)急性加重復(fù)發(fā)的危險因素，且外周血EOS%檢測方法簡單、方便，有利于臨床推廣使用，故其可作為預(yù)測AECOPD患者出院后短期內(nèi)急性加重復(fù)發(fā)的潛在生物學(xué)標志物。但本研究仍存在以下局限：（1）本研究僅檢測入院時外周血EOS%，未考慮外周血EOS%波動［13］；（2）本研究為單中心研究且樣本量較小，結(jié)果結(jié)論尚需多中心、大樣本量研究進一步證實。

作者貢獻：王景進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，數(shù)據(jù)收集、整理、分析，結(jié)果分析與解釋，負責撰寫論文；陳碧進行研究的實施與可行性分析，論文的修訂；朱述陽負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。