3種中樞神經(jīng)營養(yǎng)藥物治療新生兒缺氧缺血性腦病臨床療效的對比研究及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價

萬靜，游勇，陳曉燕，牛小玲

新生兒缺氧缺血性腦病（hypoxic-ischemicencephalopathy，HIE）指圍生期窒息導(dǎo)致的腦缺氧缺血性損傷，其發(fā)病率和病死率均較高，是目前危害我國新生兒身體健康的主要疾病之一。中樞神經(jīng)營養(yǎng)藥物是目前治療新生兒HIE并具有確切臨床療效的藥物［1］，包括神經(jīng)營養(yǎng)因子、腦蛋白水解物、神經(jīng)節(jié)苷脂、γ-氨基丁酸（GABA）受體激動劑等［2］。既往研究表明，神經(jīng)營養(yǎng)因子、腦蛋白水解物、神經(jīng)節(jié)苷脂均能有效降低新生兒HIE患兒顱腦CT異常率、神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率及改善神經(jīng)行為［3-5］。腦苷肌肽、腦蛋白水解物及鼠神經(jīng)生長因子是臨床常用的中樞神經(jīng)營養(yǎng)藥物，但三者價格相差較大。本研究比較了腦苷肌肽、腦蛋白水解物及鼠神經(jīng)生長因子治療新生兒HIE的臨床療效并進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價，旨在為新生兒HIE選擇中樞神經(jīng)營養(yǎng)藥物提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年2月—2019年2月鄂東醫(yī)療集團(tuán)黃石市中心醫(yī)院新生兒科收治的新生兒HIE 患兒156例，均符合《新生兒缺氧缺血性腦病診斷標(biāo)準(zhǔn)》［6］中新生兒HIE的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）宮內(nèi)感染、先天性畸形及嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患兒；（2）家屬不配合治療患兒；（3）中途退出治療或轉(zhuǎn)院患兒。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患兒分為A組、B組、C組，每組52例，三組患兒性別、胎齡、體質(zhì)量、病情嚴(yán)重程度及Apgar評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經(jīng)鄂東醫(yī)療集團(tuán)黃石市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患兒家屬對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 三組患兒均給予對癥支持治療，包括吸氧、鎮(zhèn)靜、控制驚厥、降低顱內(nèi)壓、控制血壓、糾正酸中毒和電解質(zhì)紊亂等。在對癥支持治療基礎(chǔ)上，A組患兒給予腦苷肌肽注射液（吉林四環(huán)制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H22025046，生產(chǎn)批號：20130321、20150403）2 ml加5%葡萄糖溶液50 ml靜脈滴注，1次/d；B組患兒給予腦蛋白水解物注射液（成都地奧九泓制藥廠生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20020533，生產(chǎn)批號：140721、160213）2 ml加5%葡萄糖溶液30 ml靜脈滴注，1次/d；C組患兒給予注射用鼠神經(jīng)生長因子（武漢海特生物制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字S20060051，生產(chǎn)批號：201408024、201712089）20 μg加注射用水2 ml溶解后肌肉注射，1次/d。三組患兒均連續(xù)治療14 d。

表1 三組患兒一般資料比較Table 1 Comparison of general information in three groups

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 比較三組患兒臨床療效，顯效：治療14 d內(nèi)患兒面色紅潤，呼吸平穩(wěn)，哭聲有力，心率＞100次/min，原始反射恢復(fù)，肌張力正常；好轉(zhuǎn)：治療14 d內(nèi)患兒上述癥狀、體征改善，但未完全恢復(fù)正常；無效：治療14 d內(nèi)患兒上述癥狀、體征無變化甚至發(fā)生惡化［7］。

1.3.2 血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、S100β蛋白水平 采集兩組患兒治療前后外周靜脈血3 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清NSE、S100β蛋白水平，NSE、S100β蛋白試劑盒均購自江蘇寶萊生物科技有限公司。

1.3.3 新生兒神經(jīng)行為測定（NBNA）評分 三組患兒分別于治療前及治療7、10、14 d進(jìn)行NBNA，該量表包括行為能力、被動肌張力、主動肌張力、原始反射和一般評估5個維度共20項內(nèi)容，滿分40分，評分越高提示患兒神經(jīng)系統(tǒng)功能發(fā)育越好。

1.3.4 不良反應(yīng) 觀察三組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.5 衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價 采用成本-效果分析評價藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)效益，包括成本-效果比（C/E）和增量成本-效果比（ΔC/ΔE），其中C代表直接治療成本，E代表總有效率；C/E表示每產(chǎn)生1個單位效果所需成本；ΔC/ΔE表示與低成本方案相比，其他方案每增加1個單位效果需增加的成本［8］。由于住院期間患兒陪護(hù)人員的誤工費(fèi)、交通費(fèi)、陪護(hù)費(fèi)等成本不易計算，床位費(fèi)、檢查費(fèi)、護(hù)理費(fèi)及治療費(fèi)基本相同，且無處理不良反應(yīng)費(fèi)用，因此C僅計算藥品費(fèi)用，其中腦苷肌肽注射液價格為82.38元/支、腦蛋白水解物注射液價格為40元/支、注射用鼠神經(jīng)生長因子價格為188.02元/支。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，胎齡、體質(zhì)量、Apgar評分、NSE、S100β蛋白為計量資料且符合正態(tài)分布，以（x ±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用q檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；NBNA評分為重復(fù)測量數(shù)據(jù)，采用雙因素重復(fù)測量方差分析；性別為計數(shù)資料，采用χ2檢驗；病情嚴(yán)重程度、臨床療效為等級資料，采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 三組患兒臨床療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（u=0.256，P=0.741，見表2）。

2.2 血清NSE、S100β蛋白水平 三組患兒治療前后NSE、S100β蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；三組患兒治療后血清NSE、S100β蛋白水平低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

表2 三組患兒臨床療效比較（例）Table 2 Comparison of clinical effect in the three groups

表3 三組患兒治療前后血清NSE、S100β蛋白水平比較（x±s，μg/L）Table 3 Comparison of serum levels of NSE and S100β protein in the three groups before and after treatment

2.3 NBNA評分 時間與方法在NBNA評分上不存在交互作用（P＞0.05）；時間在NBNA評分上主效應(yīng)顯著（P＜0.05）；方法在NBNA評分上主效應(yīng)不顯著（P＞0.05）。三組患兒治療7、10、14 d NBNA評分高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

2.4 不良反應(yīng) 治療期間三組患兒均未出現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng)。

2.5 成本-效果分析 A組患兒C/E為12.76元，B組患兒為6.47元，C組患兒為29.76元；以B組為對照，A組患兒每增加1個單位效果需增加成本154.51元，C組患兒每增加1個單位效果需增加成本1 079.31元，見表5。按照藥品銷售價格上下浮動15%進(jìn)行一維敏感性分析，結(jié)果顯示，以B組為對照，A組患兒每增加1個單位效果分別需增加成本177.69元和131.33元，C組患兒每增加1個單位效果分別需增加成本1 241.21元和917.42元，見表6。

表4 三組患兒治療前及治療后7、10、14 d NBNA評分比較（x±s）Table 4 Comparison of NBNA score in the three groups before treatment and at the 7th，10th and 14th days of treatment

表5 三組患兒成本-效果分析Table 5 Cost-effectiveness analysis in the three groups

表6 三組患兒成本-效果的一維敏感性分析Table 6 One-dimensional sensitivity analysis in cost-effectiveness in the three groups

3 討論

新生兒HIE后遺癥較嚴(yán)重，病死率較高，可嚴(yán)重影響患兒生活質(zhì)量并增加患兒家庭、社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前，新生兒HIE的具體發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，可能與神經(jīng)元凋亡有關(guān)。因此，改善新生兒HIE患兒智力、降低神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率具有重要現(xiàn)實意義。中樞神經(jīng)營養(yǎng)藥物具有促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、維持神經(jīng)系統(tǒng)功能等作用，其可有效延緩及阻止細(xì)胞凋亡，是臨床治療腦缺血、顱腦損傷、HIE的常用藥物［9］。

腦苷肌肽、腦蛋白水解物及鼠神經(jīng)生長因子是臨床常用的中樞神經(jīng)營養(yǎng)藥物，其中腦苷肌肽有效成分神經(jīng)節(jié)苷脂可有效阻止氧自由基產(chǎn)生，減輕腦缺血對Na+-K+-三磷腺苷（ATP）酶的抑制作用，上調(diào)HSP70和轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）表達(dá)，降低谷氨酸含量，進(jìn)而減少細(xì)胞凋亡［10］。腦蛋白水解物可調(diào)節(jié)神經(jīng)元代謝，誘導(dǎo)神經(jīng)元分化，修復(fù)和營養(yǎng)受損神經(jīng)元，進(jìn)而促進(jìn)突觸形成及保護(hù)神經(jīng)元［6，11］。鼠神經(jīng)生長因子具有維持神經(jīng)系統(tǒng)正常發(fā)育及功能等作用，其可支持神經(jīng)元生長、分化及遷移，對神經(jīng)元間聯(lián)系及損傷后神經(jīng)元修復(fù)具有生物學(xué)效應(yīng)［12］。本研究結(jié)果顯示，三組患兒臨床療效比較無統(tǒng)計學(xué)差異，提示腦苷肌肽、腦蛋白水解物及鼠神經(jīng)生長因子治療新生兒HIE患兒的短期臨床療效相似。

腦組織損傷后神經(jīng)元膜被破壞，使細(xì)胞內(nèi)大量蛋白質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞間隙，因此蛋白含量可反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷嚴(yán)重程度。既往研究表明，新生兒HIE患兒血清NSE、S100β蛋白水平明顯升高［13-14］。本研究結(jié)果顯示，三組患兒治療前后血清NSE、S100β蛋白水平及NBNA評分比較無統(tǒng)計學(xué)差異，但三組患兒治療后血清NSE、S100β蛋白水平低于治療前，治療7、10、14 d NBNA評分高于治療前，提示腦苷肌肽、腦蛋白水解物及鼠神經(jīng)生長因子均能有效改善新生兒HIE患兒神經(jīng)系統(tǒng)功能發(fā)育。本研究結(jié)果還顯示，三組患兒治療期間無明顯不良反應(yīng)，提示腦苷肌肽、腦蛋白水解物及鼠神經(jīng)生長因子治療新生兒HIE患兒的安全性較高。

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)是篩選最佳治療方案的重要參考標(biāo)準(zhǔn)之一，在臨床療效和安全性相當(dāng)條件下，優(yōu)選治療成本最小的治療方案不僅能減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還能避免醫(yī)療資源浪費(fèi)，具有良好的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。本研究結(jié)果顯示，以B組為對照，A組患兒每增加1個單位效果需增加成本154.51元，C組患兒每增加1個單位效果需增加成本1 079.31元，提示腦蛋白水解物治療新生兒HIE具有明顯經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢；按照藥品銷售價格上下浮動15%進(jìn)行一維敏感性分析結(jié)果支持上述結(jié)論，提示本研究結(jié)果受藥品價格波動影響較小，穩(wěn)定性較好。

綜上所述，腦苷肌肽、腦蛋白水解物及鼠神經(jīng)生長因子治療新生兒HIE的短期臨床療效相似，均能有效改善患兒神經(jīng)系統(tǒng)功能發(fā)育，且安全性較高，但腦蛋白水解物更具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。本研究觀察時間較短，因此腦苷肌肽、腦蛋白水解物及鼠神經(jīng)生長因子治療新生兒HIE的長期臨床療效及經(jīng)濟(jì)學(xué)效益有待進(jìn)一步研究。