血清TN-C和Irisin在H型高血壓合并急性缺血性腦卒中患者中的臨床意義

程啟慧，余丹，楊國帥，王良，符惠芳，劉春苗，周鋒，周律

腦卒中是常見的心腦血管疾病，是我國人群疾病中首位死因，而且具有較高的發病率和致殘率［1］。據報道，全球每年新增1 500 萬腦卒中病例，而我國每年新增250萬腦卒中病例；1/3的腦卒中生存者勞動力喪失，日常生活需要被照料［2］。研究表明，75%的高血壓患者伴有同型半胱氨酸升高，稱之為H 型高血壓；而高血壓和高同型半胱氨酸是缺血性腦卒中發病的危險因素［3］。急性缺血性腦卒中發病急、進展快、預后差，嚴重威脅患者的生命健康。因此，尋找可以早期評價H型高血壓合并急性缺血性腦卒中患者病情嚴重程度和預后的標志物，對于改善患者預后至關重要。腱糖蛋白C（TN-C）是一種細胞外基質糖蛋白，具有調控細胞增殖、遷移、分化和凋亡等多種功能；鳶尾素（Irisin）是一種新型的運動誘導肌動蛋白，具有調節能量平衡和胰島素抵抗的作用。研究發現，TN-C和Irisin與心肌梗死、冠心病等心血管疾病關系密切［4-5］。但目前關于TN-C 和Irisin 與H 型高血壓合并急性缺血性腦卒中患者病情嚴重程度和預后的關系研究鮮見。本文通過觀察H 型高血壓合并急性缺血性腦卒中患者血清TN-C和Irisin 水平變化情況及其與病情嚴重程度和預后的關系，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年6 月—2018 年9 月于本院神經內科診治的H型高血壓合并急性缺血性腦卒中患者126例為病例組，選取同期63例H型高血壓非急性缺血性腦卒中患者作為對照組。病例組入組時根據美國國立衛生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）評分評價病情嚴重程度，NIHSS評分分值為0～42分，評分越高，神經功能缺損越嚴重，病情就越重。依評分分為輕癥組（≤4 分，38例）、中癥組（5～20 分，57 例）和重癥組（＞20 分，31 例）；根據治療90 d 后改良Rankin 量表（modified rankin scale，mRS）評分評價預后情況，mRS 評分分值為0～5 分，評分越高預后越差，分為預后良好組（0～2分，77例）和預后不良組（3～5分，49例）。納入標準：患者符合中華醫學會神經病學分會制定的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》［6］中急性缺血性腦卒中的診斷標準；患者出現癥狀24 h內入院就診。H型高血壓患者符合2016 年制定的《H 型高血壓診斷與治療專家共識》［7］中H 型高血壓的診斷標準：即Hcy≥10 μmol/L 的高血壓。排除標準：腦出血、腦外傷、短暫性腦缺血發作者；嚴重肝、腎功能障礙者；全身性感染疾病、免疫缺陷疾病、惡性腫瘤者；癥狀出現時間不明確者；精神障礙者；家屬或患者拒絕參加者。病例組和對照組年齡、性別、體質量指數（BMI）、吸煙、糖尿病、高脂血癥及同型半胱氨酸（Hcy）等差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經?？谑腥嗣襻t院倫理委員會批準，研究對象均簽署知情同意書。

Tab.1 Comparison of basic data between case group and control group表1 病例組和對照組基本資料比較

1.2 研究方法 患者入院時和治療90 d后清晨空腹采集靜脈血3～5 mL，以3 000 r/min 離心10 min，吸取上清液，置于-20 ℃冰箱，嚴格按照相應試劑盒說明書操作，采用酶聯免疫吸附試驗（enzyme-linked immunosorbent assays，ELISA）檢測血清TN-C 和Irisin 的水平（TN-C 試劑盒購自日本株式會社免疫生物研究所，Irisin試劑盒購自美國R&D公司）。分析不同分組情況下血清TN-C、Irisin 的水平與NIHSS 評分和mRS評分間的關系。采用受試者工作特征曲線分析TN-C和Irisin 在H 型高血壓合并急性缺血性腦卒中患者預后中的臨床價值。

1.3 統計學方法 采用SPSS 20.0軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以±s表示，2組間比較應用獨立樣本t檢驗；多組間比較應用單因素方差分析，組間多重比較應用LSD-t檢驗。偏態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗；2組間比較應用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。應用Pearson和Spearman相關系數行相關性分析。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 病例組和對照組血清TN-C 和Irisin 水平比較 病例組血清TN-C 水平高于對照組，而血清Irisin水平低于對照組（均P＜0.05），見表2。

Tab.2 Comparison of serum levels of TN-C and Irisin between case group and control group表2 病例組和對照組血清TN-C和Irisin水平比較（±s）

Tab.2 Comparison of serum levels of TN-C and Irisin between case group and control group表2 病例組和對照組血清TN-C和Irisin水平比較（±s）

＊＊P＜0.01

組別病例組對照組t或Z n 126 63 TN-C（μg/L）81.67±15.74 20.11±6.25 38.272＊＊Irisin（μg/L）96.22（72.17，140.34）128.05（90.43，169.72）18.531＊＊

2.2 不同病情嚴重程度患者血清TN-C、Irisin 水平和NIHSS 評分比較 輕、中及重度組TN-C 水平和NIHSS評分均呈逐漸升高趨勢，而Irisin呈逐漸降低趨勢（均P＜0.05），見表3。

Tab.3 Comparison of serum levels TN-C and irisin and NIHSS scores between patients with different severity of disease表3 不同病情嚴重程度患者血清TN-C、Irisin水平和NIHSS評分比較

2.3 預后良好組和預后不良組血清TN-C、Irisin 水平和mRS評分比較 預后良好組血清TN-C水平和mRS評分低于預后不良組，而血清Irisin水平高于預后不良組（均P＜0.05），見表4。

Tab.4 Comparison of serum levels of TN-C and irisin and mRS scores between good prognosis group and poor prognosis group表4 預后良好組和預后不良組血清TN-C、Irisin水平和mRS評分比較

2.4 血清TN-C 和Irisin 水平與NIHSS 評分和mRS評分相關性分析 病例組血清TN-C 水平與NIHSS評分和mRS評分呈正相關（r分別為0.579、0.603，均P＜0.05）；血清Irisin水平與NIHSS評分和mRS評分呈負相關（rs分別為-0.526、-0.497，均P＜0.05）。

2.5 血清TN-C 和Irisin 在H 型高血壓合并急性腦梗死預后中的價值 血清TN-C和Irisin在H型高血壓合并急性腦梗死預后中的價值，TN-C＞81.68 μg/L 為預后不良；Irisin＜92.39 μg/L 為預后不良，均具有較高的敏感度與特異度，見表5、圖1。

Tab.5 The value of serum levels of TN-C and irisin in the prognosis of H-type hypertension complicated with acute ischemic stroke表5 血清TN-C和Irisin在H型高血壓合并急性腦梗死預后中的價值

Fig.1 ROC curve of TN-C and irisin for evaluating the prognosis of patients with H-type hypertension complicated with acute ischemic stroke圖1 TN-C、Irisin評價H型高血壓合并急性缺血性腦卒中患者預后的ROC曲線

3 討論

研究表明，高同型半胱氨酸血癥可通過促炎反應、神經毒性、內皮功能障礙和動脈粥樣硬化的機制，增加急性缺血性卒中患者早期神經功能惡化和不良預后的風險［8］。H型高血壓合并急性缺血性腦卒中具有高發病率、高死亡率和高致殘率的特點［9］。

TN-C 是分子質量為220～400 ku 的細胞外基質糖蛋白，通過與細胞表面受體、可溶性細胞外因子（如生長因子和細胞因子）和其他基質蛋白直接結合，發揮組織重塑和凋亡等功能［10-11］。正常情況下TN-C 水平較低，當機體受到損傷和炎癥時，表達水平上升［12］。Wang 等［13］研究發現，血清TN-C 水平與急性腦出血病情嚴重程度和預后密切相關。另有研究發現，血清TN-C水平增加，將加重神經功能和血腦屏障的損傷，促進病情進展［14］。本研究顯示，病例組血清TN-C水平高于對照組，提示TN-C參與H型高血壓合并急性缺血性腦卒中發病過程。另外，血清TN-C 水平隨著病情嚴重程度增加，預后良好組血清TN-C水平低于預后不良組；而且血清TN-C水平與NIHSS評分、mRS評分呈正相關，表明血清TNC 水平與病情嚴重程度和預后密切相關，其水平越高，神經功能缺損越嚴重，預后則較差。這可能是由于TN-C可以與TLR-4結合，調節TLR-4活性，促使動脈粥樣硬化相關炎癥細胞釋放細胞因子，如白細胞介素（IL）-6、IL-8 和腫瘤壞死因子（TNF）-α 所致［15-16］。機體內的中性粒細胞和血管內皮細胞在IL-6、IL-8 和TNF-α 的作用下被激活，使得黏附分子水平升高，并促使中性粒細胞分泌多種物質，引起血管內皮細胞和神經細胞的損失，導致或加重腦缺血缺氧及腦神經功能損失［17-18］。另有研究還發現，TN-C 能與凝集素結合，形成神經元胞外基質網絡，保護神經元免受氧化應激等損傷［19］。

Irisin是由Ⅲ型纖連蛋白域蛋白5（FNDC5）裂解的新型激素樣肌動蛋白，主要從運動后的骨骼肌中釋放，具有能量代謝和神經增殖、分化的功能［20］。本研究發現，病例組血清Irisin 水平低于對照組，提示Irisin 參與H 型高血壓合并急性缺血性腦卒中的發病過程。血清Irisin水平隨著病情嚴重程度降低，預后良好組血清Irisin水平高于預后不良組；而且血清Irisin 水平與NIHSS 評分、mRS 評分呈負相關，這與Tu 等［21］研究結果類似，提示血清Irisin 水平與病情嚴重程度和預后密切相關，其水平越高，神經功能缺損的程度越輕，預后則較好。這可能是由于Irisin通過抑制動脈粥樣硬化炎癥反應，改善胰島素抵抗和保護血管內皮細胞，從而預防腦動脈粥樣硬化形成發生，最終降低了缺血性腦卒中的發病率［22］；而且Irisin能通過激活Akt和Erk1/2信號通路減少腦缺血誘導的神經元損傷，降低缺血性腦卒中的形成，對改善缺血性腦卒中患者預后具有一定的作用［23］。本研究ROC 曲線分析發現，當血清TN-C 和Irisin 的臨界值為81.68 μg/L 和92.39 μg/L 時，其診斷效能最高，可作為預測H型高血壓合并急性腦梗死預后的臨床指標。

綜上所述，血清TN-C 和Irisin 水平與H 型高血壓合并急性缺血性腦卒中患者病情嚴重程度和預后有關，早期監測有助于改善H 型高血壓合并急性缺血性腦卒中患者預后。但是本研究未監測腦脊液TN-C和Irisin水平變化情況，而且樣本量偏少，存在一定的不足；尚需日后進一步研究探討TN-C 和Irisin 在H 型高血壓合并急性缺血性腦卒中發病過程中的具體機制。