顯微鏡下多血管炎診療效果分析
——單中心回顧性研究

彭用華 王琦 黃宗順 肖潔

1廣州醫科大學附屬第一醫院腎內科（廣州510000）；2廣州中醫藥大學附屬金沙洲醫院（廣州510000）

顯微鏡下多血管炎[1]（microscopic polyangiitis，MPA）是一種主要累及小血管的系統性小血管炎，病理特征為小血管節段性纖維素樣壞死，與抗中性粒細胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相關，可侵犯腎臟、肺臟等重要臟器導致腎衰竭和肺出血，病死率高。近十年來，文獻報道MPA發病率逐漸增高[2]。國內報道，累及肺臟的原發性小血管炎病死率高達26.9%[3]。該病曾被認為是罕見病，但是隨著ANCA檢測方法的推廣[4-5]，MPA在我國的臨床報道逐漸增多。為了總結該病的臨床特點、治療反應和預后，提高廣大醫務人員對該病的認識，筆者將近年來在本院住院診斷為MPA的32例患者的資料進行了分析，現將分析結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2010年10月至2017年12月廣州醫科大學附屬第一醫院住院患者，納入標準：（1）符合Chapel Hill的MPA診斷標準[6]，血清pANCA或抗MPO陽性；（2）有腎臟受累；（3）隨訪時間≥6個月，或達到隨訪終點。排除局限于腎臟的血管炎、肉芽腫性血管炎、變態反應性肉芽腫性血管炎、過敏性紫癜、藥物過敏、狼瘡性腎炎、腫瘤、冷球蛋白血癥和感染等繼發性血管炎，以及合并其他腎臟疾病如IgA腎病、糖尿病腎病、膜性腎病和抗腎小球基底膜腎炎等。

1.2 臨床及實驗室指標患者一般情況，診斷前病程，各臟器受累的臨床癥狀及體征，實驗室檢查（包括3大常規、尿沉渣紅細胞計數、24 h尿蛋白定量，肝腎功能，估算的腎小球濾過率，炎癥指標，抗核抗體、ANCA等），影像學（胸部高分辨CT特點），腎臟病理（光鏡及免疫熒光表現），治療方案及預后等。MPA的活動性采用伯明翰血管炎活動性評分（BVAS）進行評估[7]。采用間接免疫熒光（IF）法測定ANCA分為核周型（P-ANCA）和胞漿型（CANCA），ELISA法測定針對髓過氧化物酶（MPO）和蛋白酶3的ANCA分別稱為MPO-ANCA和PR3-ANCA[8]。

1.3 腎組織病理部分患者有行腎活檢。腎組織按照標準流程進行常規光鏡、免疫熒光和電鏡等檢查[9]。正常腎小球定義為無血管炎病變或球性/節段性硬化，不伴廣泛的缺血病變（球囊壁皺縮或斷裂）。球性硬化定義為單個腎小球面積＞80%為硬化性病變。細胞性新月體定義為新月體的細胞成分＞10%。腎小管間質急性病變（ATI）和慢性病變（CTI）采用半定量評分，根據累及范圍分為輕度（＜25%，記1分）、中度（25% ～50%，記2分）、重度（＞50%，記3分）。

1.4 治療方法所有患者均接受了針對原發病MPA的糖皮質激素+環磷酰胺（CTX）的治療方案。激素用量為潑尼松0.8～1.0 mg/（kg·d），最多60 mg/d，8～ 12周后開始減量，每2周減5 mg，總療程1.5年。如肝功能異常者，改為等效的甲基強的松龍片。CTX為每次0.8 g，靜脈滴注，前6次為每月1次，第7～8次為每3個月1次。每次行CTX滴注前均辦理住院，排除肺部感染、骨髓抑制、肝功能異常等情況。滴注CTX一周后門診復診，排查藥物所致不良反應。咳血患者視情況并行血漿置換治療。

1.5 療效評價與隨訪終點如果未達到隨訪終點，則對最后一次隨訪結果進行療效評價。完全緩解（CR）定義為無腎臟及肺臟等血管炎活動，胸部影像學提示肺部病變縮小或吸收。BVAS=0，血肌酐（serum creatinine，Scr）值在正常范圍，尿蛋白定量 ＜1.0 g/24 h。無效（NR）定義為Scr值無下降，或需維持腎臟持續替代治療，或持續存在或新出現血管炎活動。部分緩解（PR）定義為介入CR和NR之間的情況。隨訪終點定義為患者死亡或進展至ESRD。ESRD是指eGFR＜15 mL/（min·1.73 m2）或需要維持性腎臟替代治療超過3個月。

1.6 統計學方法采用SPSS 21.0軟件進行統計分析。以單樣本Kolmogorov-Smimov Z檢驗對數據進行正態檢驗。正態分布計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用方差分析；非正態分布計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用 Mann-Whitney非參數檢驗；計數資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況共有32例MPA患者。男18例，女14例；男∶女為1.5∶1，年齡28～94歲，平均63.5歲。所有患者（100%）MPO-ANCA陽性，17（53.1%）例P-ANCA陽性。5例（15.6%）PR3-ANCA陽性，2例（6.3%）c-ANCA陽性。BVAS評分14（12～16）分。起病（出現癥狀）至確診的時間為2周～7年，中位病程為1.9年。22例患者輾轉超過1家醫院后才得到確診，占比68.8%。其中8例患者輾轉超過3家醫院才得到確診，占比25%。就診至確診的時間為2周～16個月，中位時間為5個月。

2.2 激素+環磷酰胺+血漿置換的療效以激素+環磷酰胺+血漿置換為主的治療方案，能快速緩解咳血，但是長期效果不理想。32例患者中，接受甲基強的松龍500 mg沖擊治療3 d者4例（12.5%）。2例患者無效，后期更改為0.5 mg/（kg·d）+驍悉（MMF 0.75 g，bid）的方案。18例咳血患者中有13例接受了血漿置換治療，平均治療6次，其中8例在第2次血漿置換后咳血緩解，其他3例在第3次、2例在第4次血漿置換治療后咳血完全緩解。其余5例在接受激素治療后5 d內咳血完全緩解。治療期間，肝功能異常42例，肺部感染19例（痰培養陽性），消化道出血（大便潛血陽性）8例，類固醇性糖尿病或糖耐量異常10例，精神異常（胡言亂語、迫害妄想等）6例，骨折2例。

2.3 隨訪結果32例患者平均隨訪（36.8±26.0）個月，隨訪≥4年14例（43.8%）。隨訪期間共20例（62.5%）進入ESRD，需維持性腎臟替代治療。其中入院時需即時透析治療的12例患者中，有9例需持續維持性透析治療，3例可短期擺脫透析治療，脫離透析時間平均5.2個月。入院時無需透析的20例患者在治療后，5例（15.6%）Scr恢復到正常范圍內，8例（25%）進入ESRD，7例Scr維持在400 μmol/L以內。即在隨訪終點時，所有患者中完全緩解者4例（12.5%），部分緩解4例（12.5%），無效24例（75%），另有8例（25%）死亡，死亡原因分別為感染性休克5例，多臟器衰竭1例，死因不明（無資料）2例。

2.4 臟器受累情況所有32例患者都同時有肺臟和腎臟受累，但是其他多個系統受累的患者也不少見。

2.4.1 腎臟受累所有患者均有腎臟受累。所有患者均有血尿（血尿定義為鏡檢≥3/HP）和蛋白尿（蛋白尿定義為24 h尿蛋白≥0.3 g），24 h尿蛋白1.85（1.24，1.85）g/24 h，其中24 h尿蛋白≤2 g者25例（78.1%）。基線（明確診斷MPA時）Scr 365（248，524）μmol/L，較多的患者在明確診斷時需腎臟替代治療。

腎活檢主要病理表現為新月體形成（16例，其中有細胞性、細胞纖維性、纖維性新月體的患者數分別為6、14、10例）或腎小球內纖維素樣壞死（14例），免疫熒光見少量或無免疫復合物、免疫球蛋白及補體成分沉積。報告其他病理指標有球性或節段性硬化，系膜細胞增生，毛細血管襻閉塞，基底膜變性、皺縮，腎小管上皮細胞變性、腎小管萎縮，炎性細胞浸潤，腎內小血管壁增厚管腔狹窄等。

2.4.2 肺臟受累32例患者均有肺臟受累。其中因呼吸系統問題入住呼吸科或重癥監護室，治療期間轉入腎內科者18例（56.3%）。臨床表現以發熱、咳嗽、咯血、氣短等癥狀最常見。胸部螺旋CT平掃或X線提示，以磨玻璃影、網格影、纖維條索影等比較常見。有21例（65.6%）患者在接受激素治療前使用了抗生素治療，出院診斷有“肺部感染”或“雙肺炎”。這21例患者均有病原學檢查，其中痰培養送檢21例，血培養送檢13例，結果提示痰培養陽性者僅3例，血培養陽性者0例。

2.4.3 其他臟器受累關節肌肉痛6例（18.8%），體重下降10例（31.3），肢端麻木5例（15.6%），消化道出血2例（6.3%），腹痛2例（6.3%），紫癜7例（21.9%），結節樣紅斑5例（15.6%），感音神經性耳聾3例（9.4%），結膜炎3例（9.4%），視網膜缺血性改變1例（3.1%），心包積液2例（6.3%）。

2.5 其他指標異常所有患者皆出現血沉增快、超敏C反應蛋白升高。常見的指標異常還有白細胞升高（65.5%）、纖維蛋白原升高（46.9%）、類風濕因子陽性（34.4%）。另外還會出現血白蛋白低于30 g/L、血脂增高、抗核抗體陽性、癌胚抗原升高等指標異常。

2.6 并發癥與合并癥患者并發腎性貧血30例（93.8%），腎性高血壓24例（75%），腎性骨病14例（43.8%），肺部感染21例（65.5%），腦梗塞3例（9.4%）。患者合并腰椎病7例（21.9%），前列腺增生13例（72.2%），冠心病11例（34.4%），腎囊腫10例（31.3%），膽石癥4例（12.5%），脂肪肝3例（9.4%）。

2.7 MPA患者危險因素的單因素分析依據最終是否進入ESRD或死亡將患者分為預后不良和預后較好兩組，分析該病的危險因素。結果顯示，預后不良組患者年齡較大，確診前病程較長，確診時Scr較高，入院需即時透析的比例較高。見表1。

表1 MPA患者危險因素的單因素分析Tab.1 Univariate analysis of risk factors in patients with MPA

3 討論

MPA是一種ANCA介導的肉芽腫性壞死性小血管炎，伴寡或無免疫復合物沉積[9]。文獻報道年發病率約十萬分之一，男女比例1.8∶1，好發于50～60歲人群，但是在兒童中本病也不罕見[10]。本組發病年齡為63.5歲，男女構成比為1.5∶1，與文獻報道相似。有研究表明，患有小血管炎會顯著影響患者的工作和收入[11]。

本組患者肺、腎受累，均顯著高于文獻報道。文獻報道，80%～100%的MPA患者有腎損害，急進性腎炎為其特征表現[12-13]。腎臟組織學特征為寡免疫復合物沉積的壞死性新月體腎小球腎炎，新月體形成幾乎見于全部標本，而纖維素樣壞死僅見于20%。在本組患者中腎臟受累率達到100%，新月體見于所有腎活檢患者，纖維素樣壞死所占比例亦較高（14/16）。另外，據文獻報道，25%～55%的MPA患者存在肺部受累，可表現為肺泡出血、胸腔積液、肺水腫、肺間質病變等[3，14]。在本研究中，所有患者均有肺部受累，亦遠高于文獻報道。

本組患者均存在肺、腎受累，考慮至少與以下兩個因素相關：（1）確診較晚。本組中絕大多數患者為外地患者（本市患者僅1例），縣鄉級居多，多數患者常年無體檢，并多在當地醫院初診，在較長時間的治療無效后才轉入我院。本研究結果顯示：超過一半的患者來我院前曾在外院就診，并且在外院診治期間沒有得到明確的診斷和有效的治療。患者從就診至確診的時間在5個月左右，這也提示存在延誤診治的可能。（2）起病隱匿，難以早期發現。MPA的早期表現并無特異性，甚至早期的血尿、蛋白尿難以被患者察覺，即使出現咳嗽，也難以與感冒、支氣管炎等呼吸道感染相鑒別。直至出現咳血，才會引起患者及家屬的重視。本組患者中，超過56%的患者是以咳血為主訴就診于呼吸科。這些MPA的特點，一方面提示患者定期健康體檢的重要性，另一方面也提醒臨床醫師常規尿檢、胸片檢查的必要性。前者可以早期發現癥狀，后者可以盡可能避免誤診誤治。

現有研究認為，細胞免疫調節障礙是包括MPA在內的ANCA相關小血管炎的主要發病機制[15]，因此激素和免疫抑制劑是臨床上治療MPA的主要手段[16]。但是，長期來看，MPA仍然是一種預后欠佳的疾病。早期文獻報道MPA生存率較低，1年生存率77%～100%，3年生存率71.1%，5年生存率為65%[17]。同時，MPA腎存活率相對較低，1年和3年腎存活率分別為66.8%～71.2%、58.5%～59.3%。近年來，經過積極治療，MPA的長期預后已有明顯改善。2017年一項涉及196例MPA患者的研究提示1年、3年和5年的生存率分別為91.5%、86.7%、86.7%[18]。2018年來自韓國的報道，包括MPA在內的ANCA相關性血管炎，1年、5年和10年的累積生存率分別為96.1%、94.8%和92.8%[19]。有研究認為，肺損害是影響MPA生存率的主要因素[14，18]。本研究平均隨訪6個月，腎存活率僅為37.5%，顯著低于文獻報道。考慮原因有：（1）本研究為單中心研究，確診時肺腎受累存在于所有患者，可能存在病例上的偏倚。（2）確診時即需腎臟替代治療者較多，確診時間較晚，病情偏重。（3）治療方案較積極，激素用量偏大，導致肺部感染、類固醇性糖尿病、精神異常等并發癥相對較高。

本組研究發現，確診時年齡較大、病程較長、Scr較高，尤其是入院需即時透析的患者，預后不良。確診時Scr較高、需要腎臟替代治療的患者，即使積極治療，也僅能幫助25%的患者短暫脫離透析，同時感染、糖尿病等嚴重并發癥發生率較高，患者死亡率亦較高（5/12），值得警惕。既往文獻也有類似報道[20]。

本研究存在不足和部分局限之處。首先，本研究為單中心回顧性研究，研究內容也僅限于MPA患者，未包括韋格那肉芽腫等其他小血管炎類型（后者在本院發病例數較少）。另外，本研究中患者就診時間較晚，病情較重，未包括腎臟受累較輕，或無腎臟受累就診于呼吸科的肺部損害患者，也未對抗體陰性者進行分析。因此本研究結果還需要大樣本、多中心的臨床研究進行驗證。

綜上所述，本研究回顧性分析了32例MPA患者的臨床特點及診療效果。與既往研究相似，發病年齡偏大，男性患者居多。本研究中患者就診較晚，肺臟受累較多，腎臟受損較重，人生存率及腎存活率相對較低。確診時年齡大、病程長、Scr高、肺臟受累是MPA預后不良的主要危險因素。對于高危患者，積極治療收益有限，各種嚴重并發癥值得警惕。